Forum WWW.TOCZEN.PL Strona Główna WWW.TOCZEN.PL
"systemic lupus erythematosus"
 
 Lupus ChatLupus chat  FAQFAQ   SzukajSzukaj   UżytkownicyUżytkownicy   GrupyGrupy   RejestracjaRejestracja 
 ProfilProfil   Zaloguj się, by sprawdzić wiadomościZaloguj się, by sprawdzić wiadomości   ZalogujZaloguj 

Choroby bakteryjne skóry, stany zapalne
Idź do strony Poprzedni  1, 2, 3, 4  Następny
 
Napisz nowy temat   Odpowiedz do tematu    Forum WWW.TOCZEN.PL Strona Główna -> Doniesienia Medyczne
Zobacz poprzedni temat :: Zobacz następny temat  
Autor Wiadomość
Monika B
Moderator
Moderator


Dołączył: 14 Lis 2004
Posty: 17081

PostWysłany: Pią Wrz 08, 2006 7:11 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

bardzo dobry atrykuł , w sumie dokłanie tak leczy się chorych, ale doxepina to nie jest lek dla dzieci, im podaje się łagodne srodki w chwilach największego swiądu czyli na noc, w nocy nie panuje się nad odruchami , a drapanie wybudza ze snu, dziecko jest zykle rano nerwowe, aby dobrze przesapać noc moim dzieciakom przez pewien okres podawałam hydroxyzinum w syropie, , ( oczywiscie z przepisu lekarza )
pamietam ten okres buntu i wstydu jak mieli się rozebrać do krotkiego rękawa, czy spodenek, to tragedia, , zreszta nie ma się co dziwić, zmiany skórne obojetnie czy to jest toczen skórnny , czy alergia , czy cokolwiek , kazdy chce ukryć, kazdy sie wstydzi swojej inności, nietrudno tutaj o depresję, szczególnie nasila się ona wsród mlodych osob, ale ja sama nie więłabym doxepny , za to podziekuję , wszytko tylko nie to, lek działa bardzo niekorzystnie, człowiek jest tak splątany jakby brał narkotyki , brr
Robert , brawo, super Exclamation dzieki za chęci i za wytrwałość w szukaniu
_________________
Szczęście to jest to, czego prawdopodobnie w życiu nie osiągniemy , ale na szukanie go warto poświęcić życie . ( Marie-Henri Beyle) - Stendhal
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
Robert
Moderator
Moderator


Dołączył: 02 Lut 2006
Posty: 6891
Skąd: Toruń / Warszawa

PostWysłany: Pią Wrz 08, 2006 7:48 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Spoko Smile Po prostu zdaję sobie sprawę, że problemy skórne stanowią problem dla młodych szczególnie, nie tylko ze względów zdrowotnych, ale też estetycznych. Jeszcze w szkole średniej miałem podobne "kompleksy", a może wcześniej. Nie pamiętam. Wiem tylko, że człowiek szuka jakichś punktów odniesienia, wzorów. To działa na psychikę. Później mi przeszło i traktowałem to wyłącznie w kategoriach choroby. I niech inni się patrzą, jeśli mają ochotę. Choroby skóry to schorzenia wymagające najdłuższego leczenia, przy czym należy się liczyć z nawrotami. Cóż, życie potrafi skopać tyłek. Grunt, to się nie poddawać. Przecież po sobie trzeba coś pozostawić. Chociaż miłe wspomnienia. Smile
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
Monika B
Moderator
Moderator


Dołączył: 14 Lis 2004
Posty: 17081

PostWysłany: Pią Wrz 08, 2006 8:07 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

myslę ze ten atrukuł to dobra sprawa, traktuje własnie o tym z czym i my się borykamy , u nas także zmiany skórne wywołują wiekszy lub mniejszy stres , czasami dobrze sobie uswiadomić że leczy się nie tylko ciało ale i duszę w takich przypadkach , wcale nie jest to takie dziwne że lekarz przpisze także środku uspokajające czy przeciwdepresyjne .
to naturalne ze każdy się wstydzi, chcemy ukryć to , co naszym zdaniem jest wadą i niezbyt estetycznie wygląda, chociazby uchronić się przed ciekawskimi pytaniami, czy wręcz odrzuceniem przez środowisko bo i tak się zdarza .
_________________
Szczęście to jest to, czego prawdopodobnie w życiu nie osiągniemy , ale na szukanie go warto poświęcić życie . ( Marie-Henri Beyle) - Stendhal
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
Robert
Moderator
Moderator


Dołączył: 02 Lut 2006
Posty: 6891
Skąd: Toruń / Warszawa

PostWysłany: Sob Paź 14, 2006 10:47 am    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Kolejny ciekawy artykuł. Tematyka przewija się przy okazji omawiania wielu chorób. Nawet gdzieś przy DILE odnotowałem wzmianki Wink
Choroby skóry to moja trzecia specjalizacja Mr. Green Rozdział dot. chorób tkanki łącznej powinien zainteresować szczególnie.
Zatem do lektury:

Przewodnik Lekarza 7/2006, s. 92-99;
autor: Dorota Jenerowicz
www.termedia.pl

Terapia biologiczna w wybranych chorobach skóry


Wprowadzenie

Szybki i stały rozwój różnorodnych metod badawczych i diagnostycznych pozwolił w ciągu ostatniej dekady na dokładniejsze poznanie immunopatogenezy wielu schorzeń, w tym także chorób skóry, np. łuszczycy, atopowego zapalenia skóry (AZS) czy też chorób tkanki łącznej. Natomiast uzyskanie głębszej wiedzy na temat przyczyny wspomnianych schorzeń stwarza możliwość wprowadzania coraz to nowszych metod ich leczenia, charakteryzujących się większą specyficznością wobec poszczególnych patologii, a także mniejszą liczbą ewentualnych działań ubocznych. Powyższe założenia dotyczą niewątpliwie tzw. terapii biologicznej, która w ostatnim czasie zyskała zastosowanie w wielu różnych dziedzinach medycyny, również dermatologii.

Leki biologiczne – definicja, historia i mianownictwo

Mianem leków biologicznych określa się białka wykazujące działania farmakologiczne, pochodzące z żywych komórek albo – co zdarza się znacznie częściej, uzyskiwane w dużej liczbie z zastosowaniem metod rekombinacji genetycznej kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) [1–3]. Pierwszym lekiem biologicznym zastosowanym komercyjnie była insulina, odkryta w 1921 r. przez Besta i Bantinga [4], pozyskiwana początkowo ze źródeł zwierzęcych i dopiero 50 lat później, dzięki postępowi technik inżynierii genetycznej i zaprzęgnięciu do pracy bakterii Escherichia coli, ratująca zdrowie i życie wielu istnień jako produkt w pełni pochodzenia ludzkiego. W 1985 r. chorzy cierpiący na niedobór hormonu wzrostu zyskali nowe, rekombinowane ludzkie białko [5], a w kolejnych latach leki biologiczne stały się istotnym elementem terapii w hematologii (erytropoetyna, czynniki wzrostowe dla granulocytów i płytek krwi) [6], transplantologii (zapobieganie odrzutowi przeszczepu) [7], gastroenterologii (leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna) [8], kardiologii (aktywatory plazminogenu w ostrym niedokrwieniu mięśnia serca) [9] oraz w onkologii (leczenie rozrostów limforetikularnych) [10]. Działanie leków biologicznych jest związane z naśladowaniem funkcji prawidłowych białek ludzkich, także w zakresie interakcji z krążącymi proteinami lub też z receptorami komórkowymi [3]. Należy zaznaczyć, że znaczna część leków biologicznych funkcjonuje jednocześnie jako tzw. modulatory odpowiedzi immunologicznej (immune response modifiers – IRM), które angażują w walkę z chorobą własny układ odpornościowy chorego [1]. Niektóre z tych substancji mogą być zatem aktywne jako czynniki prozapalne, wzmacniając mechanizmy wrodzonej lub nabytej odpowiedzi immunologicznej, inne natomiast mają właściwości immunosupresyjne. Celem działania białek biologicznych, będących jednocześnie IRM, są przede wszystkim cytokiny, receptory i komórki zapalne. Cząsteczki leków biologicznych są zwykle dużych rozmiarów, a ponadto podlegają łatwej degradacji w przewodzie pokarmowym, dlatego najczęstsze formy ich podawania obejmują iniekcje podskórne, domięśniowe oraz dożylne [2].
Wyróżnia się 3 zasadnicze grupy leków biologicznych [2]:
• przeciwciała monklonalne,
• białka fuzyjne,
• rekombinowane białka ludzkie.

Przeciwciała monoklonalne

Przeciwciała monoklonalne (monoclonal antibodies – MCA) należą do grupy białek swoiście wiążących się z innymi białkami na powierzchni komórek zarówno w krążeniu, jak i w obrębie tkanek. Interakcja z MCA powoduje zmianę aktywności białka docelowego i w większości przypadków jest to zahamowanie jego czynności, a przez to wpływ na przebieg schorzenia [3]. Ze względu na określony cel działania MCA (białka ludzkie) cząsteczki te muszą być wytwarzane w innych organizmach, dlatego też pierwsze MCA były przeciwciałami mysimi. Niestety, podawane chorym przeciwciała mysie są często przyczyną reakcji immunologicznej na obce białko (człowiek – antymysz) i w związku z tym podjęto próby humanizowania przeciwciał z zastosowaniem biotechnologii w celu zmniejszenia ich immunogenności [2, 3, 11, 12]. Powstały zatem przeciwciała chimeryczne (25 proc. białka mysiego i 75 proc. białka odpowiadającego białku ludzkiemu) oraz przeciwciała humanizowane (tylko 10 proc. białka mysiego) (ryc. 1.). Najnowszą generację stanowią przeciwciała w pełni ludzkie, produkowane przez transgeniczne myszy, których odpowiednie loci mysiego DNA zostało zastąpione DNA kodującym ludzkie immunoglobuliny [13]. Uzyskano w ten sposób przeciwciało prawie niezawierające obcych elementów i przez to pełniej akceptowane przez układ odpornościowy chorego. Warto zauważyć, że wszystkie nazwy międzynarodowe MCA mają końcówkę -mab, a dokładnie: przeciwciała chimeryczne -iximab (np. infliksimab), przeciwciała humanizowane -izumab (np. efalizumab), natomiast przeciwciała ludzkie -umab (np. adulimumab) [2].

Białka fuzyjne

Białka fuzyjne (fusion proteins – FP) to cząsteczki złożone z elementów pochodzących od różnych protein. Istnieją 2 podstawowe typy FP – pierwszy stanowi połączenie ludzkiego białka i toksyny, drugi przypomina humanizowane MCA [2]. Internalizacja przez komórkę pierwszego typu FP powoduje uwolnienie toksyny i śmierć komórki – przykładem może być FP złożone z IL-2 i toksyny błoniczej, selektywnie blokujące wzrost aktywowanych limfocytów [14]. W drugim przypadku FP powstaje poprzez przyłączenie domeny ludzkiego receptora białkowego do fragmentu Fc immunoglobuliny ludzkiej w podobny sposób jak w przypadku humanizowanych MCA. Nazwy międzynarodowe takich dimerycznych białek receptorowych otrzymały końcówkę -cept (np. etanercept, alefacept) [2, 3].

Rekombinowane białka ludzkie

Powyższe białka stanowią repliki prawidłowych białek ludzkich bądź też ich fragmenty wykazujące specyficzne działanie poprzez receptory komórkowe [3]. Istotną grupę stanowią w tym przypadku rekombinowane cytokiny ludzkie oraz ludzkie czynniki wzrostu, będące niskocząsteczkowymi glikoproteinami albo małymi peptydami, produkowanymi przez komórki układu immunologicznego (limfocyty, monocyty, makrofagi, keratynocyty) oraz komórki niebędące jego elementami, śródbłonek) [12]. Nazwy międzynarodowe ludzkich białek rekombinowanych otrzymały przedrostek -rhu (np. rhu IL-2) [15].

Rola leków biologicznych w dermatologii

Łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów

Niewątpliwie łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów to modelowe schorzenia, w których terapia biologiczna ma najlepiej udokumentowaną skuteczność [11] i wydaje się spełniać oczekiwania zarówno lekarzy, jak i ich pacjentów. Zgodnie z obecnie panującymi poglądami, jednym z najistotniejszych elementów wysoce skomplikowanej etiopatogenezy łuszczycy są limfocyty T, a dokładnie złożone interakcje tych komórek z komórkami prezentującymi antygen [16]. Limfocyty T pełnią w łuszczycy ważną funkcję efektorową, wyrażającą się przede wszystkim w produkcji różnych cytokin, przede wszystkim o profilu Th1 (IL-2, IFN-γ) [17], a te z kolei, pośrednio poprzez wpływ na komórki T obecne w obrębie naskórka, są odpowiedzialne za zmiany w funkcjonowaniu i strukturze keratynocytów i naczyń, tak charakterystyczne dla łuszczycy. Natomiast działanie cytokin produkowanych przez keratynocyty, komórki dendrytyczne i monocyty – w szczególności TNF-α i IL-8 wydaje się znacznie pogłębiać i nasilać cały proces patologiczny [18, 19]. W aspekcie powyższych danych istnieją przynajmniej 4 zasadnicze cele terapii biologicznej w łuszczycy: 1) zmniejszenie liczby patogennych limfocytów T, 2) zahamowanie procesu aktywacji limfocytów T, 3) zmiana dominacji profilu cytokin (immune deviation), 4) blokada aktywności cytokin prozapalnych [3]. Pierwsze zadanie w terapii biologicznej łuszczycy spełnia alefacept – FP łączące fragment Fc ludzkiej IgG oraz antygen związany z funkcją limfocytu LFA-3 (lymphocyte function-associated antigen-3). Lek ten ulega przyłączeniu do limfocytów T, które wykazują ekspresję cząsteczki CD2 – naturalnego ligandu dla LFA-3 i jednocześnie markera limfocytów aktywowanych, będących komórkami pamięci, a zatem kluczowych dla patogenezy łuszczycy [3, 20]. Alefacept powoduje znaczne zmniejszenie liczby tych komórek we krwi, a przez to odznacza się wysoką skutecznością (średni czas trwania remisji łuszczycy – 8 mies.) i wysokim profilem bezpieczeństwa [3, 21]. Efalizumab – humanizowane MCA wiążące cząsteczkę CD11a na limfocytach T – jest przykładem leku biologicznego spełniającego drugie założenie strategii walki z łuszczycą. CD11a jest integralną częścią LFA-1 – integryny, której połączenie z ICAM-1 (cząsteczką adhezji na powierzchni komórki prezentującej antygen) stanowi bardzo istotny sygnał przyczyniający się do aktywowania limfocytu, a ponadto odgrywa ważną rolę w procesie przylegania limfocytów T do komórek śródbłonka i pozwala na migrowanie tych komórek do miejsca toczącego się w skórze zapalenia [3]. Efalizumab poleca się w leczeniu przewlekłej łuszczycy plackowatej u chorych po 18. roku życia, u których klasyczne leczenie nie przyniosło poprawy, lub u których wystąpiły przeciwwskazania albo brak tolerancji innych metod [15]. Objawy niepożądane podczas terapii nie są nasilone (ból głowy, gorączka, dreszcze) i zwykle nie powodują przerwania leczenia przez pacjenta. Natomiast problematyczna wydaje się tendencja do szybkich nawrotów łuszczycy po zakończonym leczeniu [11]. RhIL-11 (oprelwekin) oraz rhIL-10 to dwie rekombinowane ludzkie cytokiny, wpływające na zmianę dominacji profilu cytokinowego w łuszczycy. Pierwszy lek został zatwierdzony przez FDA (Food and Drug Administration) do leczenia trombocytopenii indukowanej chemioterapią, wydaje się jednak, że w schorzeniach mediowanych przez cytokiny limfocytów Th1 także może być pomocny. Jak dotąd nie pojawiły się jednak doniesienia o klinicznej skuteczności rhIL-11 [3]. Natomiast IL-10, naturalnie wytwarzana przez pobudzone limfocyty (szczególnie Th2), wpływa hamująco na produkcję cytokin Th1 [22]. Rekombinowana forma tej ludzkiej cytokiny może być podawana podskórnie, powoduje niewielkie objawy niepożądane i redukuje współczynnik PASI (Psoriasis Area and Severity Index) średnio o 55% [23]. Czwarty cel terapii biologicznej w łuszczycy – blokada aktywności cytokin prozapalnych, wymierzony jest przede wszystkim przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów a (TNF-α – tumor necrosis factor α), silnie działającej cytokinie, m.in. indukującej dojrzewanie komórek Langerhansa, pobudzającej proliferację keratynocytów i ochraniającej je przed apoptozą oraz wzmagającej na komórkach śródbłonka ekspresję cząstek adhezji, ściśle związanych z późniejszą migracją limfocytów T [24]. Zasadnicze leki biologiczne blokujące TNF-α to etanercept, infliksimab i adalimumab. Etanercept jest FP, będącym połączeniem pozakomórkowej domeny białka receptorowego dla TNF i części ludzkiej IgG. Ma powinowactwo do rozpuszczalnego TNF, uniemożliwiając cytokinie związanie się z jej błonowym receptorem, a zatem różni się od MCA – infliksimabu i adalimumabu, które mogą łączyć się TNF błonowym, rozpuszczalnym oraz prawdopodobnie z cytokiną już związaną z receptorem błonowym [3, 15]. Etanercept może być aplikowany podskórnie przez samego chorego 2 razy w tyg. Szybka poprawa stanu klinicznego dotyczy przede wszystkim dolegliwości stawowych, natomiast poprawę stanu skóry obserwuje się nieco wolniej. U niewielu chorych leczonych etanerceptem obserwowano przypadki chłoniaka, chorób demielinizacyjnych oraz zastoinowej niewydolności serca [25]. Infliksimab z kolei stanowi przykład chimerycznego MCA, zastosowanego do tej pory u ponad 250 tys. chorych na świecie, głównie cierpiących na chorobę Leśniowskiego-Crohna i reumatoidalne zapalenie stawów [11]. Lek stanowi jednak obiecującą alternatywę także dla chorych na łuszczycę, szczególnie z towarzyszącymi dolegliwościami stawowymi. Niektórzy badacze zalecają ponadto terapię skojarzoną infliksimabu z metotreksatem, dzięki czemu ryzyko wytworzenia przeciwciał przeciwko przeciwciałom chimerycznym będzie mniejsze [24]. Adalimumab jest rekombinowanym przeciwciałem ludzkim, wprowadzonym do leczenia w Europie w 2003 r. i jest podobny do infliksimabu zarówno pod względem skuteczności, jak i profilu bezpieczeństwa [11]. Ze względu jednak na właściwości zarówno immunosupresyjne, jak również immunomodulujące terapii anty-TNF-α, należy mieć na uwadze zagrożenie infekcją zarówno o charakterze pierwotnym, jak i związaną z reaktywacją już istniejących ognisk. Największe obawy dotyczą gruźlicy. W trakcie badań klinicznych nad adalimumabem stwierdzono 13 przypadków zachorowań na tę chorobę [26]. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii z zastosowaniem obu wspomnianych MCAs anty-TNF-α chorzy byli poddani próbie tuberkulinowej i w razie potrzeby najpierw leczeni stosownie do rozpoznania [11, 24, 26].

Atopowe zapalenie skóry (AZS)

Pomimo intensywnych badań, prowadzonych przez grupy naukowe na całym świecie etiopatogeneza AZS nie została do końca wyjaśniona. Genetycznie uwarunkowana skłonność do nadprodukcji przeciwciał klasy IgE w odpowiedzi na niektóre alergeny pokarmowe i powietrznopochodne u chorych na AZS świadczy o zaangażowaniu w procesie chorobowym reakcji immunologicznej typu I wg podziału Gella i Coombsa [27, 28]. Średnie stężenie IgE w surowicy krwi chorych na AZS zwykle przekracza normę wiekową i jest dodatkowo wyższe w porównaniu z chorymi na astmę atopową lub alergiczny nieżyt nosa [27]. Immunoglobuliny E mogą brać udział w patomechanizmie AZS zarówno na drodze klasycznej (tzn. związanej z uwalnianiem mediatorów reakcji alergicznej typu natychmiastowego), jak również w procesie IgE-zależnej prezentacji alergenów środowiskowych limfocytom T [27]. To właśnie ten drugi mechanizm (będący jednocześnie przykładem IV typu reakcji nadwrażliwości wg podziału Gella i Coombsa [28]) odgrywa w AZS dalece istotniejszą rolę i jest odpowiedzialny za powstanie reakcji typu wyprysku IgE-zależnego. Jest to możliwe dzięki obecności receptorów o wysokim powinowactwie do IgE (Fc RI) nie tylko na powierzchni komórek tucznych, ale także jednojądrzastych komórek prezentujących antygen (przede wszystkim komórek Langerhansa, makrofagów oraz IDEC – zapalnych naskórkowych komórek dendrytycznych) [29]. Niewątpliwie ścisły udział powyższych złożonych mechanizmów immunologicznych w etiopatogenezie schorzenia zachęca do podejmowania prób leczenia z zastosowaniem terapii biologicznej. Omalizumab – humanizowane MCA IgG1 rozpoznaje i maskuje określone epitopy przeciwciał w klasie IgE, a przez to uniemożliwia połączenie tej immunoglobuliny z receptorami na komórkach tucznych i bazofilach [29]. Leczenie omalizumabem okazało się skuteczne w astmie i alergicznym nieżycie nosa i stanowi ono element tzw. nieswoistej immunoterapii anty-IgE. Tylko 5% cząsteczki omalizumabu jest białkiem mysim, co może zapobiegać inaktywacji MCA przez układ odpornościowy chorego i zmniejszać ryzyko działań ubocznych [30]. W świetle powyżej przedstawionych uwarunkowań etiopatogenetycznych AZS powstaje pytanie, czy ten typ leku biologicznego może okazać się przydatny i bezpieczny w leczeniu tego schorzenia. W tym przypadku opinie i doświadczenia badaczy okazują się jednak dość zróżnicowane. Krathen i wsp. [31] nie stwierdzili poprawy stanu klinicznego u 3 dorosłych chorych na AZS. Autorzy wiążą niedostateczny efekt leczniczy ze zbyt niską dawką leku, chociaż była to maksymalna zalecana ilość podanego preparatu. Należy zaznaczyć, że producent leku uzależnia jego dawkowanie m.in. od stężenia całkowitej puli IgE przed leczeniem, przyjmując jego górną granicę za 700 IU/ml (pamiętając, że lek został przez FDA zaaprobowany do leczenia astmy), podczas gdy u wszystkich badanych chorych na AZS całkowite stężenie IgE było znacznie wyższe. Ponadto wg autorów zastosowanie MCA anty-IgE mogło okazać się niewystarczające, ze względu na znaczną złożoność i mnogość przyczyn AZS. Potwierdza to jednocześnie panujące obecnie w świecie naukowym przekonanie, że udział przeciwciał IgE stanowi tylko pewną część etiopatogenezy tego schorzenia. Z kolei Lane i wsp. [29] zaobserwowali znaczną poprawę stanu klinicznego u trójki dzieci w wieku 10–13 lat z ciężkim AZS niepoddającym się klasycznemu leczeniu. W opinii autorów należy zwrócić szczególną uwagę na ciągłą zmianę miejsc wkłucia przy podskórnym podawaniu leku, korzystne jest również stosowanie znieczulenia miejscowego, dzięki czemu iniekcje są mniej bolesne, a szczególnie w najmłodszej grupie wiekowej jest to bardzo istotne. W literaturze pojawiły się w ostatnim czasie doniesienia o wysokiej skuteczności leczenia innym terapeutykiem biologicznym – mykofenolatem mofetilu (MMF – mycophenolate mofetil), wykazującym silne działanie immunosupresyjne. MMF wpływa hamująco na syntezę nukleozydów, a ponieważ proliferacja limfocytów T i B jest wybitnie uzależniona od syntezy puryn de novo (komórki innego typu mają alternatywne drogi syntezy) to właśnie na limfocyty MMF wywiera najsilniejsze działanie cytostatyczne. MMF ogranicza także rekrutację limfocytów i monocytów do regionów toczącego się procesu zapalnego, jak również działa supresyjnie na produkcję cytokin prozapalnych (TNF-α, IL-1β) [32]. Wydaje się zatem, że właściwości MMF w pełni uzasadniają próby jego zastosowania nie tylko jako profilaktyki ostrego odrzucania przeszczepów, ale także w niektórych chorobach skóry – w tym także w AZS. Według Grundmann-Kollmann i wsp. [33] MMF jest skuteczny w średnio nasilonej i nasilonej postaci AZS, cechuje się ponadto relatywnie niską toksycznością w porównaniu z glikokortykosteroidami, azatiopryną czy cyklosporyną i pozwala osiągnąć długą remisję (do 20 tyg. u niektórych chorych). Obok najczęściej opisywanych działań ubocznych MMF, takich jak zależne od dawki nudności, wymioty, biegunka i bóle brzucha, warto także zwrócić uwagę na możliwy wzrost stężenia aminotransferaz w surowicy krwi (do 25% chorych leczonych MMF), który jest jednak przemijający i po odstawieniu leku ulega normalizacji [34]. Pozostałe kierunki działań terapii biologicznej w AZS obejmują ponadto: wpływ na złożoną sieć cytokin (rozpuszczalny receptor IL-4, MCA anty-IL-5, inhibitory TNF), hamowanie napływu komórek zapalnych w miejsca toczącego się zapalenia (antagoniści receptorów chemokin), wreszcie ograniczenie aktywności limfocytów T (alefacept, efalizumab) [35].

Choroby pęcherzowe

W literaturze przeważają doniesienia na temat zastosowania i skuteczności rituksimabu – chimerycznego MCA skierowanemu przeciwko antygenowi CD20+ limfocytów B w różnych odmianach pęcherzycy [36, 37]. Wydaje się, że antygen CD20 jest związany z aktywacją i różnicowaniem limfocytów B, a zatem jego inaktywacja może tłumaczyć efektywność rituksimabu w schorzeniach związanych z wytwarzaniem autoprzeciwciał. Według Cerny i wsp. [38] rituksimab może unicestwiać komórki CD20+ z udziałem komplementu, w mechanizmie cytotoksyczności związanej z przeciwciałami (ADCC – antibody dependent cytotoxicity) bądź też poprzez indukowanie zjawiska apoptozy albo zmian w strukturze komórki. Uważa się, że rituksimab selektywnie niszczy klony komórek B, produkujące patogenne przeciwciała IgG typu pemphigus. Zaobserwowano, że u chorych leczonych tym lekiem biologicznym z powodu chłoniaka z komórek B ustępowały jednocześnie objawy pęcherzycy paraneoplastycznej [36]. Dobry efekt terapeutyczny obserwowano także u chorych na pęcherzycę liściastą [37]. Wydaje się, że w pęcherzycy zwykłej rituksimab w postaci wlewów dożylnych może służyć jako lek adjuwantowy, wspomagający działanie glikokortykosteroidów (w szczególności u chorych niereagujących na klasyczne metody leczenia), pozwalając na uzyskanie długiego okresu remisji (wg autorów hiszpańskich do 40 tyg.) [39]. Objawy uboczne terapii rituksimabem są rozmaicie nasilone i obejmują przede wszystkim nudności, świąd skóry, infekcje oraz skurcz oskrzeli i duszność. Natomiast niewiele doniesień dotyczy zastosowania innych przeciwciał monoklonalnych – wymienia się w tym przypadku daclizumab i alemtuzumab [11]. Obiecujące są próby zastosowania MCAs w leczeniu pemfigoidu pęcherzowego, w szczególności w odniesieniu do objawów okulistycznych u chorych na pemfigoid błon śluzowych. Trwają natomiast badania nad zastosowaniem w pemfigoidzie i pęcherzycy eculizumabu – humanizowanego MCA łączącego się ze składową C5 układu dopełniacza [11, 40]. Istotne miejsce w leczeniu różnych chorób pęcherzowych z autoimmunizacji (m.in. pęcherzycy zwykłej, pemfigoidu pęcherzowego, pemfigoidu błon śluzowych, nabytego pęcherzowego oddzielania się naskórka) zajmuje bez wątpienia terapia za pomocą dożylnych wlewów immunoglobulin (IVIG – intravenous immunoglobulin). Mechanizm działania IVIG jest zróżnicowany i jest przede wszystkim związany z modulowaniem ekspresji i funkcji receptorów dla fragmentu Fc immunoglobulin, wpływem na komplement i sieć cytokin, regulacją wzrostu komórek oraz funkcji efektorowych limfocytów T, limfocytów B i komórek prezentujących antygen [41]. Korzystny efekt IVIG w leczeniu tej grupy schorzeń skóry wyraża się przede wszystkim w zdolności do kontrolowania choroby pod względem klinicznym oraz w uzyskiwaniu długotrwałej remisji, podczas której dalsze leczenie nie jest wymagane [42].

Choroby tkanki łącznej

Różne formy terapii biologicznej znalazły zastosowanie głównie w leczeniu tocznia układowego, twardziny układowej oraz zapalenia skórno-mięśniowego. W przypadku chorych na układową formę tocznia (w szczególności z zajęciem nerek – lupus nephritis) duże oczekiwania związane są z możliwością leczenia przeciwciałem przeciwko antygenowi CD154 – białku należącemu do nadrodziny TNF, występującemu głównie na aktywowanych limfocytach T CD4+ i odpowiedzialnemu za interakcję z komórkami B i ich pobudzenie [11]. Dotychczasowe próby leczenia pacjentów z objawami lupus nephritis kończyły się sukcesem – uzyskiwano zdecydowane zahamowanie postępu choroby, chociaż stężenia przeciwciał antykardiolipinowych, przeciwciał przeciwjądrowych i całkowitych immunoglubulin w surowicy pozostawały na tym samym poziomie [43]. Wydaje się jednak, że przyszłość terapii jest niepewna, głównie w związku z ryzykiem powikłań, choćby zwiększonej częstości groźnych epizodów zakrzepowo-zatorowych [43]. Należy również pamiętać o możliwości rozwoju objawów tocznia układowego jako objawu niepożądanego w trakcie leczenia innych schorzeń z zastosowaniem MCAs – przypadki polekowego tocznia (zarówno postaci układowej, jak i odmiany skórnej) opisywano u osób leczonych infliksimabem [11]. Pomimo licznych działań niepożądanych, podstawą leczenia zapalenia skórno-mięśniowego nadal pozostaje glikokortykosteroidoterapia systemowa, a także wiele leków immunosupresyjnych (metotreksat, azatiopryna, cyklofosfamid). Natomiast w zakresie terapii biologicznej zastosowanie znalazły wlewy IVIG, przynoszące poprawę zarówno w odniesieniu do funkcji mięśni, jak i stanu skóry [41]. Ponadto wg ostatnich doniesień Edge i wsp. [44] korzystny efekt leczenia można uzyskać, stosując doustnie mykofenolat mofetilu, przy czym jeżeli chory kontynuuje jednocześnie leczenie glikokortykosteroidami lub metotreksatem, możliwe jest w określonym momencie terapii zmniejszenie dawki lub całkowite wycofanie się z tych dwóch ostatnich leków. Pacjent musi oczywiście pozostawać pod baczną kontrolą lekarza w trakcie leczenia, ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju infekcji i nowotworów (pojedyncze doniesienia na temat chłoniaków i raka piersi u chorych leczonych mykofenolatem mofetilu [44]), co jest zresztą konieczną do przestrzegania zasadą w każdym przypadku prowadzenia intensywnej immunosupresji. Badania nad terapią biologiczną układowej postaci twardziny obejmują głównie ocenę skuteczności MCAs skierowanych przeciwko transformującemu czynnikowi wzrostu b (TGF-β – transforming growth factor beta), stymulującemu ludzkie fibroblasty do produkcji kolagenu typu I. Wielu badaczy potwierdziło wzmożoną ekspresję genu tego czynnika i jego receptorów w tkankach pacjentów z twardziną układową, co sugeruje ważną rolę TGF-b w procesach włóknienia tkanki łącznej [45]. Podczas gdy niektórzy badacze [46] wyrażają entuzjazm, inni [47] jednak zalecają ostrożność, zwracając uwagę na znaczną autonomię fibroblastów w twardzinie, a co za tym idzie, możliwy brak skuteczności blokady TGF. Ponadto ze względu na bardzo złożoną sieć cytokin biorących udział w etiopatogenezie sklerodermii każda ingerencja w ten pełen zależności układ może być przyczyną poważnych działań ubocznych leczenia [47].

Inne choroby skóry Pyoderma gangraenosum

To rzadkie i niekiedy dramatycznie przebiegające schorzenie nie ma (wbrew nazwie) pochodzenia bakteryjnego, natomiast często współistnieje z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, chorobą Leśniowskiego-Crohna czy gammapatiami, co wyraźnie przemawia za udziałem mechanizmów immunologicznych w etiopatogenezie schorzenia [48]. Tan i wsp. [49] opisali 2 przypadki choroby Leśniowskiego-Crohna z obecnością przetok, współistniejące ze zmianami skórnymi typu pyoderma gangraenosum, leczone z powodzeniem infliksimabem. Uzyskano remisję trwającą 2–6 mies.

Sarkoidoza

Według licznych doniesień literaturowych w sarkoidozie stwierdza się podwyższenie surowiczego stężenia cytokin o profilu Th1, w tym także TNF-α [50–52]. Wydaje się, że terapia biologiczna MCA anty-TNF-α (infliksimab) może być skuteczna w leczeniu ciężkich odmian schorzenia (doniesienia autorów amerykańskich o sukcesie terapeutycznym w postaci odmrozionowej – lupus pernio [53]), niereagujących na konwencjonalne metody leczenia.

Podsumowanie

Ostatnie osiągnięcia w zakresie immunologii i biotechnologii umożliwiły podjęcie nowych strategii terapeutycznych, wywierających bezpośredni wpływ na poszczególne elementy układu immunologicznego. Dalsze obserwacje oraz intensywnie prowadzone badania pokażą, czy faktycznie leki biologiczne mają odpowiedni potencjał, aby rewolucjonizować lecznictwo – także dermatologiczne, a także czy zdominują tradycyjne sposoby leczenia pod względem profilu bezpieczeństwa.

----------------------------------------------------------
Piśmiennictwo

1. Sauder DN. Mechanism of action and emerging role of immune response modifier therapy in dermatologic conditions. J Cutan Med Surg 2005, 8: 3-12. 2. Sobell JM. Overview of biologic agents in medicine and dermatology. Semin Cutan Med Surg 2005; 24: 2-9. 3. Singri P, West D, Gordon K. Biologic therapy for psoriasis. The new therapeutic frontier. Arch Dermatol 2002; 138: 657-63. 4. Rosenfeld L. Insulin: discovery and controversy. Clin Chem 2002; 48: 2270-88. 5. Cronin MJ. Pioneering recombinant growth hormone manufacturing: pounds produced per mile of height. J Pediatr 1997; 131: 55-7. 6. Crawford J, Foote M, Morstyn G. Hematopoietic growth factors in cancer chemotherapy. Cancer Chemother Biol Response Modif 1999; 18: 250-67. 7. Weiner GJ, Link BK. Monoclonal antibody therapy of B cell lymphoma. Exp Op Biol Ther 2004; 4: 375-85. 8. Reimold AM. New indications for treatment of chronic inflammation by TNF-αlpha blockade. Am J Med Sci 2003; 325: 75-92. 9. Pettersen JA, Hudon ME, Hill MD. Intra-arterial thrombolysis in acute ischemic stroke: a review of pharmacologic approaches. Exp Rev Cardiovasc Ther 2004; 2: 285-99. 10. Lane JE, Cheyney PA, Lane TN, et al. Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with omalizumab. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 68-72. 11. Rudnicka L, Szymańska E, Olędzka E, et al. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych w praktyce dermatologicznej. Pol Merk Lek 2005; 114: 839-42. 12. Nickoloff BJ, Stevens SR. What we have learned in dermatology from the biologic therapies? J Am Acad Dermatol 2006; 54: 143-51. 13. Lohner ME, Krueger JG, Gottlieb A, et al. Clinical trials of a fully human anti-IL-8 antibody for the treatment of psoriasis. Br J Dermatol 1999; 141: 989. 14. Waters CA, Snider CE, Itoh K, et al. DAB486IL-2 (IL-2 toxin) selectively inactivates high-affinity IL-2 receptor-bearing human peripheral blood mononuclear cells. Ann NY Acad Sci 1991; 636: 403-5. 15. Kwiek B, Langner A. Leki biologiczne w leczeniu łuszczycy – futurystyczna wizja czy praktyka dermatologa? Dermatologica 2005; 2: 74-8. 16. Nickoloff BJ. The immunologic na dgenetic basis of psoriasis. Arch Dermatol 1999; 135: 1104-10. 17. Schlaak JF, Buslau M, Jochum W, et al. T cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Th1 subset. J Invest Dermatol 1994; 102: 145-9. 18. Ettehadi P, Greaves MW, Wallach D, et al. Elevated tumour necrosis factor-alpha (TNF-αlpha) biological activity in psoriatic skin lesions. Clin Exp Immunol 1994; 96: 146-51. 19. Barker JN, Jones ML, Mitra RS, et al. Modulation of keratinocyte-derived interleukin-8 which is chemotactic for neutrophils and T lymphocytes. Am J Pathol 1991; 139: 869-76. 20. Kozar K, Zagożdżon R. Aktywacja limfocytów. W: Immunologia. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W (red.). Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2002, 176-97. 21. Hodak E, David M. Alefacept: a review of the literature and practical guidelines for management. Dermatologic Therapy 2004; 17: 383-92. 22. Gołąb J, Jakóbisiak M, Zagożdżon R i wsp. Cytokiny. W: Immunologia. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W (red.). Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2002, 216. 23. Asadullah K, Sterry W, Ebeling M, et al. Clinical and immunological effects of IL-10 therapy in psoriasis. Br J Dermatol 1999; 141: 989. 24. Winterfield L, Menter A. Infliximab. Dermatologic Therapy 2004; 17: 409-26. 25. Gottlieb AB, Leonardi C, Zitnik R. Efficacy of etanercept in patients with psoriasis results of a phase III study. Poster presentation, American Academy of Dermatology Summer Meeting, Chicago 2003. 26. Patel T, Gordon K. Adalimumab: efficacy and safety in psoriasis and rheumatoid arthritis. Dermatologic Therapy 2004; 17: 427-31. 27. Czarnecka-Operacz M. Immunoterapia swoista w leczeniu chorych na atopowe zapalenie skóry. Rozprawa habilitacyjna. Poznań 2000, 10-11. 28. Gell PG, Coombs RR. Clinical aspects of immunology. Oxford, Blackwell 1963; 200-50. 29. Lane JE, Cheyney PA, Lane TN. Treatment of recalcitrant atopic dermatitis with omalizumab. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 68-72. 30. Glińska O, Gliński W. Nieswoista terapia anty-IgE. Sympozjum Sekcji Alergologicznej PTD – Choroby alergiczne skóry od diagnostyki do immunoterapii. Pułtusk 3–6 kwietnia 2003. Materiały konferencyjne, 32. 31. Krathen R, Hsu S. Failure of omalizumab for treatment of severe adult atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 338-40. 32. Allison AC. Mechanisms of action of mycophenolate mofetil. Lupus 2005; 14: 2-8. 33. Grundmann-Kollmann M, Podda M, Ochsendorf F, et al. Mycophenolate mofetil is effective in the treatment of atopic dermatitis. Arch Dermatol 2001; 137: 870-3. 34. Hantash B, Fiorentino D. Liver enzyme abnormalities in patients with atopic dermatitis treated with mycophenolate mofetil. Arch Dermatol 2006; 142: 109-10. 35. Leung DY, Boguniewicz M, Howell MD, et al. New in- sights into atopic dermatitis. J Clin Invest 2004; 113: 651-7. 36. Borradori L, Lombardi T, Samson J, et al. Anti-CD20 monoclonal antibody (rituxumab) for refractory erosive stomatitis secondary to CD20+ follicular lymphoma-associated paraneoplastic pemphigus. Arch Dermatol 2001; 137: 269-72. 37. Goebeler M, Herzog S, Brocker EB, et al. Rapid response of treatment-resistant pemphigus foliaceus to the anti-CD20 antibody rituxumab. Br J Dermatol 2003; 149: 899-901. 38. Cerny T, Borisch B, Introna M, et al. Mechanism of action with rituxumab. Anticancer Drugs 2002; 13: 3-10. 39. Espana A, Fernandez-Galar M, Lloret P, et al. Long-term complete remission of severe pemphigus vulgaris with monoclonal anti-CD20 antibody therapy and immunophenotype correlations. J Am Acad Dermatol 2004; 6: 974-6. 40. Kaplan M. Eculizumab (Alexion). Curr Opin Invest Drugs 2002; 3: 1017-23. 41. Bayary J, Dasgupta S, Misra N, et al. Intravenous immunoglobulin in autoimmune disorders: an insight into the immunoregulatory mechanisms. Int Immunopharmacol 2006; 6: 528-34. 42. Ahmed AR. Use of intravenous immunoglobulin therapy in autoimmune blistering diseases. Int Immunopharmacol 2006; 6: 557-78. 43. Grammer AC, Slota R, Fischer R, et al. Abnormal germinal center reactions in systemic lupus erythematosus demonstrated by blockade of CD154-CD40 interactions. J Clin Invest 2003; 112: 1506-20. 44. Edge JC, Outland JD, Dempsey JR, et al. Mycophenolate mofetil as an effective corticosteroid-sparing therapy for recalcitrant dermatomyositis. Arch Dermatol 2006; 141: 65-9. 45. Namysł J, Prokop J, Jagodziński P. Zaburzenia syntezy kolagenu w twardzinie układowej, innych chorobach i zespołach chorobowych. Post Dermatol Alergol 2002; 4: 236-42. 46. McCormick LL, Zhang Y, Tootell E, et al. Anti-TGF-beta treatment prevents skin and lung fibrosis in murine sclerodermatous graft-versus-host disease: a model for human scleroderma. J Immunol 1999; 163: 5693-9. 47. Varga J. Antifibrotic therapy in scleroderma: extracellular or intracellular targeting of activated fibroblasts? Curr Rheumatol Rep 2004; 6: 164-70. 48. Jabłońska S, Majewski S. Choroby skóry i choroby przenoszone drogą płciową. Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2005: 326-7. 49. Tan MH, Gordon M, Lebwohl O, et al. Improvement of pyoderma gangraenosum and psoriasis associated with Crohn disease with anti-tumor necrosis factor a monoclonal antibody. Arch Dermatol 2001; 137: 930-3. 50. Badwich PR, Lynch JP, Larrick J. Tumor necrosis factor production by human sarcoid alveolar macrophages. Am J Pathol 1986; 125: 421-5. 51. Wahlstrom J, Katchar K, Wigzell H, et al. Analysis of intracellular cytokines in CD4+ and CD8+ lung and blood T cells in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 115-21. 52. Armstrong L, Foley NM, Miller AB. Interrelationship between tumour nacrosis factor-alpha (TNF-?) and TNF soluble receptors in pulmonary sarcoidosis. Thorax 1999; 54: 524-30. 53. Haley H, Cantrell W, Smith K. Infliximab therapy for sarcoidosis (lupus pernio). Br J Dermatol 2004; 150: 146-9.
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
dorka1
Stary wyjadacz
Stary wyjadacz


Dołączył: 26 Paź 2006
Posty: 116
Skąd: Opole

PostWysłany: Pią Paź 27, 2006 2:09 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Ojej,jakie wspaniałe opracowania ROBERCIE - z nieba mi spadły te artykuły.Ja połowę z tych skórnych rzeczy miałam lub mam.ale pare lat temu nie łączylam ich z chorobą,bo nie wiedziałam,ze takowa istnieje.Miałam łysienie plackowate/na szczęście 1 placek,który potem odrósł,rogowacenie mieszkowe też miałam i jakiś taki rodzaj bielactwa,co jakiś czas coś się pojawiw i znika.aAle taki nasz urok Very Happy
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość Numer GG
Robert
Moderator
Moderator


Dołączył: 02 Lut 2006
Posty: 6891
Skąd: Toruń / Warszawa

PostWysłany: Sro Lis 01, 2006 2:09 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Kiepsko o jakieś nowe informacje. Cały świat nauki albo śpi, albo pracuje (oby...). Pogoda też nie sprzyja myśleniu. Kwestia raka i odkryć rodzimych badaczy raczej nas nie zainteresują. O alergii można pisać w nieskończoność. Może poniższe kogoś zainteresuje. Jeśli nie, trudno, ale problem dotyczy wielu osób. Ostatnia rzecz (jak na razie) z serwisu, o której zapomniałem.

Postępy Dermatologii i Alergologii 2/2006, XXIII, s. 49–56; www.termedia.pl
Magdalena Czarnecka-Operacz


Sucha skóra jako aktualny problem kliniczny


Wstęp

Skóra człowieka jest jednym z najważniejszych narządów, jakimi dysponuje organizm ludzki. Jej powierzchnia to ok. 1,5–2,0 m2, natomiast masa wraz z tkanką podskórną wynosi zwykle 18–20 kg (naskórek – ok. 0,5 kg, skóra właściwa – ok. 3,5 kg) [1]. Grubość skóry waha się od 0,5 do 4 mm w zależności od okolicy ciała i narażenia na działanie czynników zewnątrzpochodnych, takich jak promieniowanie ultrafioletowe oraz urazy fizyczne.


Jak wiadomo, skóra człowieka pełni rozmaite funkcje fizjologiczne, takie jak integracja ze środowiskiem zewnętrznym lub ochrona narządów wewnętrznych przed działaniem szkodliwych czynników środowiskowych. Narząd ten bierze czynny udział w zjawiskach termoregulacji, przemiany materii, procesach wydzielniczych, oddychaniu, resorpcji oraz gospodarce wodno-elektrolitowej. Dzięki temu możliwe jest utrzymanie homeostazy środowiska wewnętrznego. W procesach obronnych skóry w zakresie ochrony przed wnikaniem drobnoustrojów zaangażowane są zarówno proste mechanizmy, takie jak swoista struktura warstwy rogowej, obecność płaszcza wodno-lipidowego, kwaśnego pH skóry oraz właściwe jej nawilżenie, jak też złożone procesy immunologiczne. Układ immunologiczny skóry stanowi zatem integralny element systemu kontroli odpornościowej człowieka. Najbardziej powierzchowną (zewnętrzną) częścią skóry jest naskórek, który jest zbudowany z keratynocytów, ułożonych w czterech warstwach (podstawnej, kolczystej, ziarnistej oraz rogowej). Warstwa podstawna składa się z niezróżnicowanych komórek, które mają zdolność oddzielania się od błony podstawnej i migracji w kierunku powierzchownych warstw naskórka. W trakcie wspomnianej migracji komórki te przechodzą różnorodne przemiany biochemiczne, aż do osiągnięcia końcowej fazy różnicowania, czyli rogowacenia [2, 3]. Warstwa rogowa jest zbudowana z płaskich, pozbawionych jąder komórek zwanych korneocytami, które łączą się ze sobą poprzez korneodesmosomy (desmosomy warstwy rogowej). W przypadku zdrowej skóry dojrzałe korneocyty cechuje wysoka zawartość naturalnego czynnika nawilżającego (natural moisturizing factor, NMF), warunkującego prawidłowe nawilżenie naskórka [4]. NMF jest mieszaniną różnorodnych związków o niskiej masie cząsteczkowej, rozpuszczalnych w wodzie i skutecznie ją wiążących. W skład NMF wchodzą m.in. aminokwasy, pyrolidonowy kwas karboksylowy, mocznik, mleczany, amoniak, kwas moczowy, kreatynina, glukozamina, sód, wapń, potas, magnez, fosforany, chlorki, cytryniany, mrówczany i inne substancje [5]. Związki te cechują silne właściwości hydrofilne, znajdują się one jedynie w obrębie korneocytów i stanowią ok. 10% ich suchej masy. Pochodzenie NMF nie zostało w pełni wyjaśnione, jednak przyjmuje się, że poszczególne składniki mogą stanowić pozostałości jąder komórkowych keratynocytów rozpadłych w procesie rogowacenia. Uważa się, że filagryna (naskórkowa proteina) jest prekursorem wolnych kwasów tłuszczowych oraz pyrolidonowego kwasu karboksylowego (PCA), wchodzących w skład NMF. Aktywacja proteolizy filagryny jest zależna od zewnętrznej zawartości wody i może zostać zatrzymana w środowisku 100% wilgotności w otoczeniu stratum corneum. W warunkach in vitro proteoliza filagryny zachodzi jedynie przy wilgotności względnej 80–95%. Zarówno wyższa, jak i niższa wilgotność środowiska prowadzi do zahamowania proteolizy. Zatem warstwa rogowa naskórka ma zdolność reagowania przemianą rezerwuaru filagryny
w NMF w odpowiedzi na zewnętrzną zmianę wilgotności. Z kolei macierz zewnątrzkomórkowa otaczająca korneocyty składa się głównie z lipidowych struktur lamelarnych (blaszek lipidowych), stanowiących efektywną barierę ochronną przed utratą wody. Korneocyty są zatem spojone substancją stanowiącą uwodnioną mieszaninę białek i lipidów. Jak wiadomo, w przebiegu procesu różnicowania i dojrzewania keratynocytów lipidy gromadzą się w niewielkich organellach, zwanych ziarnistościami lub ciałkami lamellarnymi. W powierzchownych warstwach naskórka lipidy są wypychane do przestrzeni międzykomór- kowych i tam podlegają różnorodnym przemianom enzymatycznym, w efekcie których powstaje wspomniana mieszanina związków tłuszczowych (ceramidy, cholesterol, wolne kwasy tłuszczowe) [6]. Przeważająca większość lipidów pozostaje w formie niezwiązanej z białkami warstwy rogowej i zmniejszenie właśnie tej frakcji lipidów w istotny sposób może osłabić barierę, jaką stanowi warstwa rogowa naskórka, a klinicznie może wystąpić suchość skóry [6]. Spośród lipidów warstwy rogowej na uwagę zasługują ceramidy, będące połączeniem sfingozyny z kwasem tłuszczowym i należące do klasy sfingolipidów. Przyjmuje się, że obecne pomiędzy korneocytami ceramidy warunkują zarówno szczelność, jak i stabilność bariery naskórkowej [6]. Ceramidy składają się przynajmniej z 6 różnych frakcji, z których ceramid 1, zawierający w swoim składzie kwas linolowy, ma najistotniejsze znaczenie. Natomiast dodatkowymi funkcjami lipidów naskórkowych, w tym również ceramidów, są udział w regulacji wzrostu i różnicowania keratynocytów, ich adhezja, złuszczanie oraz rola jako swoistych przekaźników międzykomórkowych [7]. Do pozostałych tłuszczowców warstwy rogowej zalicza się fosfolipidy, monoheksozylceramidy, trójglicerydy, cholesterol, estry cholesterolu, siarczan cholesterolu, węglowodory (skwalen) i inne substancje, których zawartość jest znacznie mniejsza. Uznano, że za stabilizację układu lipidów warstwy rogowej jest odpowiedzialny przede wszystkim siarczan cholesterolu (hamowanie procesu nieprawidłowego złuszczania) [8]. Ważnym elementem warunkującym prawidłowe funkcjonowanie systemu lipidów warstwy rogowej jest aktywność enzymów regulujących ich metabolizm. Przykładami tej grupy enzymów są transferaza seryno-palmitynowa, B-glukocerebrozydaza, reduktaza HMG-CoA (reduktaza hydroksymetylglutaryl koenzymu A) oraz syntaza kwasów tłuszczowych. Wspomniany wcześniej płaszcz lipidowy, tworzący rodzaj okluzyjnej bariery zapobiegającej utracie wody przez naskórek (TEWL – trans epidermal water loss) jest mieszaniną tłuszczów pochodzących z rozmaitych źródeł (wydzielina gruczołów łojowych, lipidy korneocytów, związki zewnątrzpochodne). Jego grubość jest zależna od wieku (wpływ czynników hormonalnych) i okolicy ciała (obfita warstwa lipidowa w obrębie skóry owłosionej głowy i na twarzy, a skąpa w obrębie przedramion, brzucha i goleni) [9]. W skład płaszcza lipidowego wchodzą tłuszcze, woski, kwasy tłuszczowe i węglowodory. Największą frakcję stanowią mono-, dwu- i trójglicerydy, z których powstają kwasy tłuszczowe. Skład ten również zmienia się z wiekiem i w przypadku dzieci stwierdza się zawartość znacznych ilości cholesterolu i niewielką ilość kwasów tłuszczowych, natomiast po okresie dojrzewania rośnie zawartość skwalenu (wzmożona czynność gruczołów łojowych). W odniesieniu do zagadnienia nawilżenia skóry warto też zwrócić uwagę na fakt, że woda stanowi ok. 70% masy ciała człowieka (z pominięciem tłuszczu). W zależności od wieku odsetek ten może wynosić:
• 97% w okresie rozwoju embrionalnego,
• 94% u 3-miesięcznego płodu,
• 75% w okresie noworodkowym,
• <60% w okresie starości.
Zawartość wody jest też odmienna w zależności od narządu i wynosi: • 85% w substancji szarej,
• 75% w mięśniach poprzecznie prążkowanych, • 50% w tkance łącznej,
• 30% w tkance kostnej,
• 20% w tkance tłuszczowej.

W niniejszej publikacji zostaną przedstawione podstawowe i najważniejsze informacje dotyczące problemu suchej skóry oraz możliwości jej nawilżania.

Sucha skóra

Typowymi objawami suchej skóry są drobnopłatowe złuszczanie naskórka, wrażenie szorstkości przy dotyku, lichenifikacja, pęknięcia, czasem rozpadliny oraz odczyn rumieniowy. Pacjenci niejednokrotnie zgłaszają takie dolegliwości podmiotowe, jak świąd i pieczenie. Istnieje wiele przyczyn powstawania suchej skóry. Zwykle ten stan wynika z niedoboru lipidów warstwy rogowej lub z obniżonej zdolności wiązania i zatrzymywania wody. Znanych jest wiele wewnątrzpochodnych i zewnątrzpochodnych czynników, prowadzących do rozwoju wspomnianych zaburzeń.

Czynniki wewnątrzpochodne:

• zaburzenia genetycznie uwarunkowane dotyczące procesu rogowacenia i funkcjonowania naskórka (łuszczyca, atopowe zapalenie skóry i in.),
• schorzenia przebiegające z nieprawidłowym wydzielaniem łoju i potu (AIDS, SM, różne schorzenia neurologiczne),
• różnorodne schorzenia ogólnoustrojowe (niedoczynność tarczycy, kacheksja, przewlekła niewydolność nerek i in.),
• proces starzenia się skóry.

Czynniki zewnątrzpochodne:

• czynniki środowiskowe (działanie wysokich lub niskich temperatur, działanie suchego powietrza, działanie promieni UV),
• czynniki związane ze środowiskiem zawodowym (działanie substancji alergizujących, drażniących, toksycznych, klimatyzacja, światło jarzeniowe),
• czynniki związane z codzienną pielęgnacją ciała (zbyt częste kąpiele, wysoka temperatura wody stosowanej do pielęgnacji skóry, silnie odtłuszczające mydła, detergenty),
• czynniki jatrogenne (retinoidy),
• niedobory żywieniowe.

W zakresie zaburzeń biochemicznych leżących u podłoża suchej skóry należy wymienić:

• nieprawidłową korneodesmolizę oraz
• zaburzenia w zakresie puli lipidów naskórkowych. Oczywistym efektem zaburzonego procesu złuszczania naskórka jest retencja korneodesmosomów w powierzchownych warstwach stratum corneum, co udokumentowano w ocenie mikroskopowo-elektronowej przypadków suchości skóry indukowanej działaniem odtłuszczających mydeł oraz niskich temperatur [10]. Z punktu widzenia biochemicznego taka retencja znajduje odzwierciedlenie w zwiększonej zawartości niezmienionych kadheryn, takich jak desmogleina 1 – dsg 1, desmokolina 1 – dsc 1 oraz korneodsmozyny będącej glikoproteiną zapobiegającą przedwczesnej proteolizie zewnątrzkomórkowych frakcji kadheryn w warstwach powierzchownych naskórka [11, 12]. Świadczy to o zahamowaniu hydrolizy wspomnianych cząsteczek. Podobnie wysoka zawartość niezmienionych kadheryn desmosomalnych jest rejestrowana w przypadku zmian łuszczycowych, rybiej łuski oraz uszkodzeń skóry po naświetlaniu promieniami UV. Podstawową konsekwencją zmniejszonej hydrolizy oraz retencji korneodesmosomów jest przetrwanie połączeń pomiędzy korneocytami oraz brak ich oddzielania się w warstwach powierzchownych w procesie złuszczania. Dochodzi zatem do akumulacji korneocytów oraz powstawania zbitych, bryłowatych tworów złożonych z komórek. Do końcowego złuszczenia dochodzi wreszcie w efekcie pękania wspomnianych tworów i łusek w wyniku działania tarcia powierzchni skóry. Potencjalnym czynnikiem sprawczym warunkującym ograniczenie degradacji korneodesmoso- malnej jest zmniejszenie aktywności enzymatycznej chymotryptycznego enzymu warstwy rogowej (stratum corneum chymotryptic enzyme, SCCE), jak też innych enzymów proteolitycznych [13]. Konieczne jest jednak przeprowadzenie uzupełniających badań w tym zakresie. Obok enzymów proteolitycznych w przestrzeniach międzykomórkowych warstwy rogowej naskórka znajdują się zróżnicowane lipazy, które są odpowiedzialne za modyfikacje macierzy lipidowej w przebiegu procesu dojrzewania. Są to fosfolipazy, ceramidazy, sfingomielinazy i glukozylcerebrozydazy [14–16]. Jednak, pomimo że lipazy te mają potencjalną możliwość modyfikowania blaszek lipidowych (czyli potencjalny wpływ na proces złuszczania), ich dokładna rola w zaburzeniu procesu rogowacenia jest
niejasna. W zakresie zaburzeń rogowacenia najszerzej badanym schorzeniem jest dziedziczona recesywnie rybia łuska związana z chromosomem X, w której stwierdza się specyficzne zaburzenie w metabolizmie steroli, wynikające z niedoboru sulfatazy cholesterolowej [17]. Na zawartość i typ lipidów warstwy rogowej naskórka wpływ ma wiele różnorodnych czynników, takich jak okolica ciała (odmienne narażenie na działanie czynników środowiskowych), wiek, rasa lub płeć pacjenta. Hormony płciowe poprzez swoiste receptory wpływają zarówno na fibroblasty skóry właściwej, jak i na różnicowanie keratynocytów, powstawanie ziaren keratohialiny, a następnie powstawanie lipidów ciałek lamelarnych. Wiadomo też, że estrogeny, wpływając na zawartość wody w naskórku, zauważalnie poprawiają stopień jego nawilżenia [18]. Zatem patogeneza suchości skóry jest złożona i wieloczynnikowa. W procesie jej powstawania udział biorą takie zjawiska, jak nieprawidłowy metabolizm lipidów powierzchniowych, obniżenie całkowitej ilości lub poszczególnych frakcji NMF, odwodnienie warstwy rogowej oraz zróżnicowane zaburzenia rogowacenia i złuszczania w obrębie warstwy rogowej.

Technologie nawilżania suchej skóry

Preparaty nawilżające skórę (humektanty), działające na zasadzie środków okluzyjnych były znane i stosowane w leczeniu suchej skóry od dawna. O pierwszym zastosowaniu substancji olejowej w celu nawilżenia skóry donoszono już w 2300 r. p.n.e. Jednak dopiero w latach 50. ubiegłego wieku badania zaczęto koncentrować na preparatach, mających zdolność wiązania wody w warstwie rogowej naskórka. Z kolei w ostatnich latach dzięki lepszemu zrozumieniu mechanizmów leżących u podstaw rogowacenia i złuszczania naskórka rozpoczęła się nowa era w odniesieniu do nowoczesnych metod nawilżania i poprawy funkcjonowania warstwy rogowej naskórka.

Wazelina

Współczesny przemysł kosmetyczny zapoczątkowała produkcja wazeliny, będącej produktem destylacji ropy naftowej. Pierwszorzędowe działanie wazeliny to okluzja, warunkująca zmniejszenie utraty wody nawet do 98%, podczas gdy inne substancje olejowe mogą zapewnić jedynie 20–30% redukcję. Jednak nie jest to jedyny mechanizm działania wazeliny. Ostatnio wykazano, że ma ona zdolność dyfundowania do rezerwuaru lipidów międzykomórkowych i penetracji w głąb naskórka, co umożliwia jej dodatkowe funkcje. Co ciekawe, wazelina może przyspieszać biosyntezę lipidów, angażując się tym samym w korektę bariery lipidowej [19].

Glicerol i inne humektanty

W poszukiwaniu kolejnych preparatów nawilżających wykazano wysoką skuteczność substancji poliolowych, takich jak sorbitol, mannitol i glicerol, których zdolność nawilżania jest w dużym stopniu zależna od grup hydroksylowych zawartych w ich cząsteczkach. Jak wiadomo, grupy hydroksylowe mają zdolność wiązania i zatrzymywania wody. Zdecydowanie najskuteczniejszą substancją tej grupy jest potrójnie hydroksylowana cząsteczka glicerolu. Emulsje zawierające glicerol powodują długotrwały efekt ograniczenia przeznaskórkowej utraty wody (TEWL) oraz wygładzenia powierzchni skóry. Obok zdolności wiązania wody glicerol jest czynnikiem okluzyjnym, jednak znacznie słabszym w porównaniu z wazeliną. Posiada też właściwości korneodesmolityczne, zależne od pobudzenia aktywności enzymów odpowiedzialnych za proces złuszczania w obrębie warstwy rogowej [20] oraz umożliwia utrzymanie stanu płynno-krystalicznego macierzy lipidowej [21]. Bardzo ważnym elementem, warunkującym uzyskanie efektu klinicznego, wynikającego z właściwości glicerolu jest odpowiednia kompozycja składu preparatu. Przykładowo zastosowanie 1% glicerolu w prostej emulsji stearynowej powoduje niewielki efekt nawilżający, natomiast połączenie glicerolu z mieszaniną lipidową (lecytyna – cholesterol – kwas stearynowy 1:2:1) powoduje synergistyczne ich działanie i poprawę stanu nawilżenia suchej skóry.

Surfaktanty (substancje powierzchniowo czynne)

Innym podejściem do problemu nawilżania skóry i modyfikacji bariery lipidowej jest zastosowanie czynnika modyfikującego charakterystykę stanu lipidowych struktur blaszkowych. Przykładem takich substancji jest wspomniany powyżej glicerol oraz różnorodne emulsyfikatory, dodawane do podłoża produktów kosmetycznych. Niejednokrotnie emulsyfikatory te są substancjami powierzchniowo czynnymi, czyli surfaktantami, które zwiększając płynność lipidów blaszkowych, pobudzają proces złuszczania [22, 23].

Mocznik

Mocznik, będący naturalnym składnikiem warstwy rogowej naskórka jest często stosowany w preparatach dermatologicznych. Ta unikalna substancja fizjologiczna znana jest jako czynnik nawilżający i złuszczający już od 1943 r. [24]. Mocznik zastosowany w odpowiednim stężeniu okazał się skuteczniejszy od kwasu salicylowego i wazeliny w leczeniu suchej skóry. Preparaty nawilżające, zawierające mocznik zmniejszają TEWL [25], a także zwiększają biosyntezę lipidów [26]. W połączeniu z kwasem mlekowym mocznik okazał się skuteczny w leczeniu rybiej łuski [27], a w połączeniu z polidokanolem jest bardzo pomocny w przypadku atopowego zapalenia skóry [28].

α-hydroksykwasy

α-hydroksykwasy (AHK) są związkami, charakteryzującymi się unikalnymi cechami w zakresie wpływu na strukturę i funkcję skóry. Początkowo były one stosowane w połączeniu z kwasem mlekowym (3%) w leczeniu rybiej łuski [29]. AHK wcześniej określane były jako środki keratolityczne, chociaż nie mają one zdolności degradacji keratyny. Mechanizm, na podłożu którego AHK poprawiają stan kliniczny suchej skóry, polega głównie na promowaniu złuszczania warstwy rogowej naskórka. Badania ultrastrukturalne w zakresie wpływu kwasu glikolowego na wspomnianą warstwę określiły korneodesmosomy w obrębie stratum dysiunctum jako cel działania tego kwasu [30]. Zatem są to raczej związki korneodesmolityczne, chociaż dokładny mechanizm ich działania nadal wymaga precyzyjnej charakterystyki i dalszych szczegółowych badań. Uznaje się, że cząsteczki AHK mogą działać podobnie do NMF lub ich znaczenie w nawilżaniu naskórka, szczególnie w przypadku długołańcuchowych AHK, może zależeć od ich właściwości typowych dla surfaktantów. W efekcie stosowania AHK obserwuje się wzrost zawartości ceramidów w obrębie stratum corneum. Pomimo swoich wartościowych cech w zakresie poprawy nawilżenia skóry, AHK były pierwotnie stosowane głównie jako środki opóźniające starzenie się skóry poprzez stymulowanie odnowy komórkowej [31, 32]. Reasumując, AHK wykazują wielokierunkowe działanie w obrębie skóry, a ich efekt kliniczny jest zależny od poprawy nawilżenia naskórka, promowania złuszczania warstwy rogowej, ograniczenia wzajemnego przylegania korneocytów, zwiększenia zawartości ceramidów oraz wzmocnienia bariery naskórkowej. Dodatkowo zwiększają one proliferację keratynocytów i w efekcie powstają korneocyty o mniejszych wymiarach, a powierzchnia naskórka ulega wygładzeniu.

Pyrolidonowy kwas karboksylowy (PCA)

PCA jako jeden z podstawowych składników NMF wzbudzał wiele zainteresowań w zakresie zastosowania zarówno PCA, jak też jego pochodnych (np. estry lub kompleksy cukrowe) w miejscowych preparatach nawilżających skórę. Szczególnie skuteczna okazała się sól sodowa PCA [33, 34].

Lipidy bariery naskórkowej

Poznanie znaczenia międzykomórkowych blaszek lipidowych w prawidłowym funkcjonowaniu bariery rogowej naskórka zaowocowało rozwojem nowych strategii nawilżania suchej skóry. Przykładowo Imokawa i wsp. zastosowali miejscowo ceramidy warstwy rogowej w obrębie ognisk suchej skóry, powodując jej istotne nawilżenie [35, 36]. Intensywne badania we wspomnianym zakresie prowadzili też Elias i wsp. (145, 146 z 1). Mieszanina ceramidów, cholesterolu oraz kwasów tłuszczowych okazała się skuteczna w zakresie naprawy bariery lipidowej naskórka, podczas gdy odpowiednio skomponowana mieszanina cholesterolu, ceramidów, palmitynianów i linolenianów (4,3:2,3:1:1,08) okazała się przyspieszać regenerację bariery uszkodzonej działaniem acetonu, strippingu taśmowego oraz innych szkodliwych czynników zewnątrzpochodnych.

Wzmocnienie syntezy lipidów poprzez dostarczanie prekursorów lipidowych

Wczesne badania w tym zakresie prowadzone na modelach zwierzęcych dotyczyły dietetycznych niedoborów podstawowych kwasów tłuszczowych (essential fatty acids deficiency – EFAD). W przypadku braku w diecie takich kwasów tłuszczowych, jak kwas linolowy lub linolenowy obserwuje się zaburzenia w zakresie właściwości i funkcji bariery naskórkowej oraz nieprawidłowe złuszczanie warstwy rogowej naskórka. Miejscowa aplikacja wspomnianych kwasów powoduje cofanie się objawów i odnowę prawidłowej funkcji bariery [37]. Preparaty, zawierające kwas linolowy w formie oleju naturalnego powodują zwiększenie syntezy linoleinianu ceramidu 1 i w następstwie tego normalizację stosunku linoleiniany/oleiniany oraz poprawę stanu nawilżenia skóry [38]. Poza dostarczaniem warstwie rogowej naskórka złożonych kompleksów lipidowych poprawę stanu jej nawilżenia można uzyskać poprzez suplementację cząsteczek prekursorowych, potrzebnych do syntezy poszczególnych frakcji lipidowych. Przykładowo miejscowa aplikacja kwasu mlekowego (zwłaszcza L-izomeru) może funkcjonować jako prekursor ceramidów [39]. Innym prekursorem lipidowym może być seryna, będąca pierwotnym substratem transferazy serynowo-palmitylowej (SPT), która jest enzymem biorącym udział w biosyntezie ceramidów [40]. Innym przykładem cząsteczki prekursorowej jest tetra-acetylfytosfingozyna (TAPS) mająca zdolność stymulowania biosyntezy ceramidów w hodowli keratynocytów [41]. W badaniach klinicznych TAPS stosowana miejscowo zwiększała zwykle zawartość ceramidów w stratum corneum leczonych pacjentów [42].

Modulatory różnicowania komórek naskórka

Na przestrzeni ostatniej dekady wzrosła nasza wiedza nie tylko w zakresie zrozumienia funkcjonowania ceramidów jako ważnych lipidów bariery naskórkowej, lecz udowodniono, że te złożone struktury lipidowe mają istotne znaczenie jako cząsteczki regulatorowe. Wykazano, że ceramidy produkowane są w komórce w odpowiedzi na szereg czynników stymulacyjnych w efekcie działania sfingomielinazy [43]. Enzym ten usuwa fosforylocholinę ze sfingomieliny i w efekcie dochodzi do uwolnienia aktywnych biologicznie ceramidów. Są one zdolne do aktywacji różnorodnych ceramidozależnych kinaz i fosfataz, które modyfikują rozmaite funkcje komórkowe. Do inaktywacji ceramidów dochodzi na drodze ceramidazozależnej degradacji lub zwrotnej konwersji do sfingomieliny (zakończenie cyklu sfingomielinowego). W obrębie naskórka ceramidy oraz inne sfingolipidy biorą udział zarówno w procesie różnicowania komórkowego, jak i apoptozy [44, 45]. Poza tym okazało się, że zaburzenie bariery naskórkowej prowadzi do zwiększenia aktywności obojętnej i kwaśnej sfingomielinazy [46]. Prawdopodobnie obojętny enzym ma właściwości sygnałowe, natomiast kwaśna sfingomielinaza ostarcza ceramidów do regeneracji bariery naskórka. Zatem miejscowa suplementacja ceramidów może odgrywać istotną rolę w regeneracji bariery, jako czynnik promujący różnicowanie komórkowe. Przykładowo krótkołańcuchowe ceramidy mogą pobudzać różnicowanie keratynocytów in vitro [47], a zarówno ceramidy krótkołańcuchowe, jak i pseudoceramidy wzmacniają stymulujący różnicowanie wpływ witaminy D [48]. Wiadomo bowiem, że witamina D aktywuje sfingomielinazę keratynocytów, co w efekcie powoduje wzrost zawartości ceramidów w przestrzeniach międzykomórkowych [49]. Wydaje się, że ceramidy zawierające hydroksykwasy są istotnie skuteczniejsze w indukowaniu różnicowania keratynocytów w porównaniu z ceramidami niezawierającymi hydroksykwasów [50]. Z kolei wewnątrzpochodne glikozylowane ceramidy charakteryzuje zdolność wzmacniania zarówno proliferacji, jak i różnicowania komórek [51], a długołańcuchowe ceramidy promują różnicowanie keratynocytów w warunkach hodowli komórkowej [50]. Uznaje się jednak, że długołańcuchowe ceramidy ze względu na swój wysoce hydrofobowy charakter w przypadku aplikacji miejscowej nie będą zdolne do penetracji przez warstwę rogową w głąb naskórka, zatem ich praktyczne zastosowanie jest wątpliwe.

Wzmocnienie procesu złuszczania

Jest stosowane jako dodatek do środka nawilżającego i oparte jest na enzymatycznym usuwaniu gromadzących się łusek. Aplikowane miejscowo enzymy proteolityczne skutecznie usuwają wspomniane łuski i poprawiają stan kliniczny suchej skóry [52]. Enzymy te mogą być modyfikowane klinicznie poprzez połączenie z glikanami w celu zwiększenia ich stabilności oraz ograniczenia potencjalnego działania drażniącego i alergizującego. Na uwagę zasługuje też możliwość zastosowania ludzkich proteaz naskórkowych (np. ludzka rekombinowana SCCE) w miejsce proteaz bakteryjnych w celu poprawy ich skuteczności. Obecnie na rynku dostępna jest bardzo szeroka gama kosmetyków o działaniu nawilżającym, które znajdują zastosowanie jako zasadniczy element terapii suchej skóry. Szczególne miejsce wśród nich znalazły emolienty, czyli preparaty nawilżająco-natłuszczające, określone już w latach 50. jako środki zmniejszające objawy kliniczne suchej skóry. Początkowo były to emulsje i kremy do pielęgnacji rąk i ciała [53]. Emolienty mogą stanowić podłoże dla różnorodnych substancji biologicznie czynnych (glikokortykosteroidy, antybiotyki itd.). Klasyczne podłoża to 2 typy emulsji:

I – olej w wodzie;
II – woda w oleju.

Inne, najstarszej generacji podłoża to lotiony, kremy, maści oraz maści tłuste. Do podłoży drugiej generacji zaliczamy formy crelo i lipokrem, natomiast do trzeciej generacji krem nanocząsteczkowy [54]. Krem ten składa się z bardzo małych cząsteczek parafiny rozproszonych w roztworze wodnym [54]. Działanie emolientów to:

• zapobieganie utracie wody poprzez działanie okluzyjne,
• suplementacja składników substancji międzykomórkowej naskórka (ceramidy, kwas pyrolidonowy, kwasy tłuszczowe),
• zatrzymanie wody w naskórku (mocznik, kwas hialuronowy, kolagen),
• krem nanocząsteczkowy – tworzenie półprzepuszczalnej, złożonej z nanocząsteczek bariery na powierzchni naskórka i zastąpienie funkcji naturalnej bariery naskórkowej,
• działanie przeciwzapalne (hamowanie aktywności cyklooksygenazy),
• działanie antymitotyczne,
• działanie przeciwświądowe.

Warto jednak pamiętać, że działanie emolientów utrzymuje się przez 4 godz. i konieczna jest powtarzalna aplikacja preparatu. Dodatkowo, poza typowym wskazaniem do zastosowania wspomnianych preparatów nawilżających, jakimi są niezwykle zróżnicowane klinicznie odmiany suchej skóry, jest profilaktyka suchej skóry u osób zdrowych. Zalecając ich stosowanie, należy zwrócić jednak baczną uwagę na skład oraz ograniczenia wiekowe dla nich określone. Ma to znaczenie szczególnie w zakresie możliwości indukowania pewnych miejscowych działań niepożądanych. Należą do nich objawy subiektywnego podrażnienia skóry, alergicznego wyprysku kontaktowego, nieimmunologicznej pokrzywki kontaktowej oraz niealergicznego wyprysku z podrażnienia [55, 56]. Według Międzynarodowego słownika składników kosmetycznych (International Cosmetic Ingredient Dictionary) istnieje ok. 125 substancji określonych jako humektanty, a prawie 200 substancji o właściwościach higroskopowych jest obecnie stosowanych do zwiększenia zawartości wody w naskórku [57]. Efekt kliniczny stosowanych preparatów zależy zarówno od właściwego doboru, jak też od systematyczności ich stosowania, a zatem właściwa edukacja chorego przez specjalistę dermatologa jest absolutnie nieodzowna.

-------------------------------------------
Piśmiennictwo

1. Koźmińska-Kubarska A. Zarys kosmetyki lekarskiej. PZWL, Warszawa 1991. 2. Rice RH, Green H. Cornified envelope of terminalny differentiated human epiderma keratinocytes consists of cross-linked proteins. Cell 1977; 11: 417-22. 3. Matolsky AG, Downes AM, Sweeney TM. A study of the cornified epithelium of human skin. J Invest Dermatol 1968; 50: 19-26. 4. Tabachnik J, Labadie JH. Studies on the biochemistry of epidermis. J Invest Dermatol 1970; 54: 24-31. 5. Wojnowska D, Chodorowska G, Juszkiewicz-Borowiec M. Sucha skóra – patogeneza, klinika i leczenie. Post Dermatol Alergol 2003; 2: 98-105. 6. Hertz PW. Lipids and barier function of the skin. Acta Derm Venereol 2000; 208: 7-11. 7. Geilen CC. Ceramide signaling: regulatory role in cell proliferation, differentiation and apoptosis in human epidermis. Arch Dermatol Res 1997; 289: 559-66. 8. Haftek M. Expression of corneodesmosin in the granular leyer and stratum corneum of normal and diseased epidermis. Br J Dermatol 1997; 137: 864-73. 9. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH. Dermatologie und Venerologie. 4 AQuflage. Springer Berlin Heidelberg, 1995. 10. Rawlings AV. Abnormalities in stratum corneum structure, lipid composition and desmosomal degradation in soap-induced winter xerosis. J Soc Cosmet Chem 1994; 45: 203-20. 11. Rawlings AV. The effect of glycerol and humidity on desmosome degradation in stratum corneum. Arch Dermatol Res 1995; 287: 457-64. 12. Bartolone J, Doughty D, Egelrud T. A non-invasive approach for assessing corneocyte cohesion: immunocytochemical detection of Dsg 1. J Invest Dermatol 1991; 96: 596-7. 13.Suzuki Y. The role of two endogenous proteases of the stratum corneum in degradation of desmoglein-1 and their reduced activity in the skin of ichthyotic patients. Br J Dermatol 1996; 134: 460-4. 14. Mao-Quiang. Secretory phospholipase A2 activity is required for permeability barrier homeostasis. J Invest Dermatol 1996; 106: 57-63. 15. Menon GK, Grayson S, Elias PM. Cytochemical and biochemical localization of lipase and sphingomyelinase activity in mammalian epidermis. J Invest Dermatol 1986; 86: 591-7. 16. Holleran WM. Processing of epidermal glucosylceramides is reguired for optimal mammalian permeability barrier function. J Clin Invest 1993; 91: 1656-64. 17. Williams ML. Lipids in normal and pathological desquamation. In: Advances in lipid research; vol. 24, Elias PM (ed.). Academic Press, London 1991: 211-62. 18. Noszczyk M. Wpływ estrogenów i fitoestrogenów na procesy związane ze starzeniem się skóry. Dermatol Estet 1999; 5: 222-6. 19. Tezuka T. Elektron microscopal changes in xerotic senilis epidermie. Its abnormal membrane coating granule formation. Dermatologica 1983; 166: 57-61. 20. Froebe CL, Imion FA, Ohlemeyer H, et al. Prevention of stratum corneum lipid phase transition by glycerol – an alternative mechanizm for skin moisturisation. J Soc Cosmet Chem 1990; 41: 51-65. 21. Ghadially R, Halkiersorenson L, Elias PM. Effects of petraolatum on stratum corneum structure and function. J Am Acad Dermatol 1992; 26: 387-96. 22. Summers RS, Summers B, Chandar P, et al. The effects of lipids with and without humectant on skin xerosis. J Soc Cosmet Chem 1996; 47: 27-39. 23. Bisset DL, McBride JF, Patrick LF. Role of proteinand calciumin stratum corneum cell cohesion. Arch Derm Res 1987; 279: 184-9. 24. Lundstrom A, Egelrud T. Cell shedding from human plantar skin in vitro: evidence that two different types of protein structures are degraded by chymotryptic-like enzyme. Arch Derm Res 1990; 282: 234-7. 25. Fredrikkson T, Gip L. Urea creams in the treatment of dry skin and hand dermatitis. Int J Dermatol 1975; 14: 442-4. 26. McCallion R, Po AL. Modelling transepidermal water-loss under steady state and non-steady state relative humidites. Int J Pharmaceutics 1944; 105: 103-12.
27. Pigatto PD, Bigardi AS, Cannistraci C, et al. 10% urea cream (Laceran) for atopic dermatitis: a clinical and laboratory evaluation. J Dermatol Treat 1996; 7: 171-5. 28. Swanbeck G. Treatment of dry hyperceratotic, itchy skin with urea containing preparations. Dermatol Digest 1972; 11: 39-43. 29. Hauss H, Proppe A, Matthies CA. Formulation for the treatment of dry, itching skin in comparison – results from therapeutic use. Dermatosen Beruf Umwelt 1993; 41: 184-8. 30. Dahl MC, Dahl AC. 12% lactate lotion for the treatment of xerosis. Arch Deramtol 1983; 119: 27-30. 31. Rawlings AV, Davies A, Carlomutoso M, et al. Effect of lactic acid isomers on keratinocyte ceramide synthesis, stratum corneum lipid levels and stratum corneum barrier function. Arch Dermatol Res 1996; 288: 383-90. 32. Smith WP. Epidermal and dermal effects of topical lactic acid. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 388-91. 33. Org Santerre. 1-pyrrolidone acid-sugar compounds as rehydrating ingredients in cosmetics. Patent Fr 1977; 2, 277, 823. 34. Clar EJ, Fourtanier A. L’acide pyrrolidone carboxylique (PCA) et la peau. Int J Cosmet Sci 1981; 3: 101-13. 35. Imokawa G, Akasaki S, Hattori M, et al. Selective recovery of deranded water-holding properties by stratum corneum lipids. J Invest Dermatol 1986; 87: 758-61. 36. Imokawa G, Akasaki S, Minematsu Y, et al. Importance of intercellular lipids in water retention properties of stratum corneum: induction of recovery study of surfactant dry skin. Arch Dermatol Res 1989; 281: 45-51. 37. Di Nardo A, Wertz P, Giannetti A, et al. Ceramide and cholesterol composition of the skin patients with atopic dermatitis. Acta Dermatol Venereol 1998; 78: 27-30. 38. Prottey C, Hartop PJ, Press M. Correction of the cutaneous manifestations of essentialfatty acids deficiency in man by application of sunflower seed oil to the skin. J Invest Dermatol 1975; 64: 228-34. 39. Fartasch M, Teal J, Menon GK. Mode of action of glycolic acid on human stratum corneum: Ultrastructural and functional evaluation of the epidermal barrier. Arch Dermatol Res 1997; 289: 404-9. 40. Brod J, Traitler H, de Studer A, et al. Evolution of lipid composition in skin treated with blackcurrant seed oil. Int J Cosmet Sci 1993; 10: 149-59. 41. Zhang K, Kosturko R, Rawlings AV. The effect of thiols on epidermal lipid biosynthesis. J Invest Dermatol 1955; 104: 687. 42. Carlomusto M, Pillai K, Rawlings AV. Human keratinocytes in vitro can utilize exogenously supplied sphingolipid analogues for keratinocyte ceramide biosynthesis. J Invest Dermatol 1996; 106: 919-21. 43. Davies A, Verdejo P, Feinberg, et al. Increased stratum corneum ceramide levels and improved barrier fuction following treatment with tetraacetylphytosphingosine. J Invest Dermatol 1996; 106: 915-18. 44. Liu B, Obeid LM, Hannum Y. Sphingomyelinases in cell regulation. Seminars Cell Dev Biol 1997; 8: 311-12. 45. Spiegel S, Merrill AH. Sphingolipid metabolism and cell growth regulation. FASEB J 1996; 10: 1388-97. 46. Merrill AH, Schmelz EM, Dillehay DL, et al. Sphingolipids – the enigmatic lipid class: biochemistry, physiology and pathophysiology. Toxic Appl Pharmacol 1997; 142: 208-25. 47. Conti A, Rogers J, Verdejo P, et al. Seasonal influences on stratum corneum ceramide 1 fatty acids and the influence of topical essential fatty acids. Int J Cosmet Sci 1996; 18: 12-14. 48. Fori M, Jensen JM, Schutze S, et al. Acidic and neutral sphingomyelinases generating ceramides for the skin barrier in outer and inner epidermal layers of aged mice. J Invest Dermatol 1998; 110: 672-3. 49. Pillai K, Frew L, Cho S, et al. Synergy between the vitamin D precursor, 25 hydroxyvitamin D and short chain ceramides on human keratinocyte growth and differentiation. J Invest Dermatol 1996; 1: 39-45. 50. Carlomusto M, Mahajan M, Pillai S. Vitamin D-mediated keratinocyte differentiation does not involve sphingomyelin hydrolysis. J Invest Dermatol 1997; 108: 660-2. 51. Marsh NN, Elias PM, Holleram WM. Glucosylceramides stimulate murine epidermal hyperproliferation. J Clin Invest 1995; 95: 2903-9. 52. Uchida Y, Iwamori M, Nagi Y. Activation of keratinisation of keratinocytes from fetal rat skin with N (linoleoyl) hydroxyl fatty acyl sphingosyl glucose as a marker of epidermis. Biochem Biophys Res Commun 1990; 179: 162-8. 53. Górkiewicz-Petkow A, Olszewska M. Ocena kliniczna działania preparatów nawilżających. Dermatol Estet 1999; 1: 34-6. 54. Placek W. Rola podłoży i emolientów w profilaktyce i przywracaniu bariery naskórkowej. Dermatol Estet 1999; 4: 174-8. 55. Forsh PJ, Kligman AM. A method for appraising the stinging capacity of topically applied substances. J Soc Cosmet Chem 1977; 28: 197-209. 56. Funk JO, Maikach HI. Propylene glycol dermatitis: re-evaluation of an old problem. Contact Dermatitis 1994; 31: 236-41. 57. Pepe RC, Wenninger JA. International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook. The Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, Washington, 2002.
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
Barbaraha
Junior
Junior


Dołączył: 13 Lut 2007
Posty: 5
Skąd: Kraków

PostWysłany: Wto Lut 13, 2007 12:23 pm    Temat postu: Róża u osób w podeszłym wieku. Odpowiedz z cytatem

Witam.Nie ukrywam, że ucieszyłam się z tak bogatego forum.Sporo wiadomości znalazłam właśnie tu w postach Roberta Idea n/t RÓŻY.Ale potrzebuję pilnie pomocy w następującej sprawie: opiekuje się mamą (76 lat), która oprócz już wyleczonego (uciszonego) owrzodzenia podudzia, zachorowała na różę, która objęła swym "obszarem" tę właśnie kończynę od kolana w dół.Lekarz przepisał antybiotyk (zinat), serię zastrzyków p/zakrzepowych i bivacin w aeorozolu.Niestety nie mogę poradzić sobie z ogromną opuchlizną wokół kostek.I tu pytanie - prośba - co i w jakiej postaci można przyłożyć na tę opuchliznę - kompletnie nie wiem czym i jak: prowadzić pielęgnację tzn.mycie ?, przemywanie jak ? i czym (woda fatalna).Jak długo ta opuchlizna będzie się utrzymywać?? Czy to prawda,że maść ichtiolowa powraca do łask? Nie mam pojęcia czy mogę jej używać, może ktoś spotkał sie z takim problemem. Choroba trwa od 11.02.07.Dodam że utrzymywanie (dłuższe) nogi w górze sprawia Mamie ból (zwyrowdnienie stawu kolanowego).Będę bardzo wdzięczna za podpowiedzi i służę również pomocą praktyczną z zakresu pielęgnacji trudno gojących sie owrzodzń podudzi.Pozdrawiam.
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
Robert
Moderator
Moderator


Dołączył: 02 Lut 2006
Posty: 6891
Skąd: Toruń / Warszawa

PostWysłany: Wto Lut 13, 2007 12:41 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Oj, zdaję sobie sprawę o czym mówisz. Szacunek ogromny! Very Happy No i cieszy fakt, że info się przydało. Sprawy dermatologiczne bez wątpienia. Czy mama była w szpitalu? To są przypadki kwalifikujące się na oddział dermatologiczny. Miałem okazję poznać jedną osobę z różą właśnie.

Z tego co wiem, maść ichtiolowa jest sprzedawana w aptekach. Przeznaczenie zapewne znasz: stosuje się w ropnych stanach zapalnych skóry, owrzodzeniach, czyrakach, trądziku wtórnie zakażonym, stłuczeniach, zapaleniu żył, jako środek przeciwzapalny, bakteriostatyczny, ułatwiajacy odchodzenie ropy.

Natomiast przy róży wg informacji skuteczne jest leczenie penicyliną lub amoksycyliną (bdb własności farmakokinetyczne), albo Augmentin (połączenie amoksycyliny z inhibitorem ß-laktamaz (np. kwasem klawulanowym)). I faktycznie miejscowo są zalecane okłady z ichtiolu. Zmiany ustępują bez pozostawienia blizn za wyjątkiem postaci zgorzelinowej. Róża nawrotowa wymaga długiego (co najmniej miesięcznego, czasami 3-miesięcznego) leczenia antybiotykami.
Przemywać chyba najbezpieczniej wodą utlenioną, ale to już zależy do stanu miejscowego.
Piszesz, że choroba trwa od 11 lutego br. Krótko... Wg mnie na dermatologię koniecznie. Najpewniej i najbezpieczniej. Ale to lekarz decyduje oczywiście. Samemu trudno, a niechcący można więcej szkody narobić.

Powodzenia! Wink


Ostatnio zmieniony przez Robert dnia Wto Lut 13, 2007 7:21 pm, w całości zmieniany 1 raz
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
angela
Master butterfly
Master butterfly


Dołączył: 18 Gru 2004
Posty: 746
Skąd: Białystok

PostWysłany: Sob Lut 17, 2007 3:31 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Hmmm Robercie nie wiem czy umiesz odpowiedzieć mi na pytanie (pewnie nikt nie umie), ale czy jest możliwe, że jako 13-latka, gdy mając problemy ze stanem skóry, stwierdzono u mnie gronkowca i brałam fuuuuul antybiotyków, a nawet Diane(lek hormonalny,antykoncepcyjny), mogło to spowodować u mnie Tocznia, albo go uaktywnić Question i jeszcze cos może o gronkowcu... jakieś info Smile a no i mam odwieczny problem z brodawkami...
_________________
Szczęście nie jest dziełem przypadku, ani darem bogów. Szczęście to coś, co każdy z nas musi wypracować dla siebie samego.
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość Wyślij email
Robert
Moderator
Moderator


Dołączył: 02 Lut 2006
Posty: 6891
Skąd: Toruń / Warszawa

PostWysłany: Sob Lut 17, 2007 4:08 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Hmm, ja raczej na to pytanie Ci nie odpowiem Surprised Wink Naukowcy prowadzący badania nad istotą naszych przypadłości sami nie mogą dojść do ładu. Ta zagadka rozwiązania na razie nie ma. Teoretycznie jakaś indukcja mogła lub może być, ale wiemy przecież że u każdego wygląda to zupełnie inaczej. Z ciekawości możesz przejrzeć info (uzupełnione) o toczniu indukowanym lekami Samo zdiagnozowanie DILE to nie lada wyczyn. Łatwo o pomyłki.

O gronkowcu wrzucałem tylko ogólne informacje, naprowadzające na problemy związane z jego aktywnością. Nie rozpisywałem się, bo poprzez wyszukiwarki można znaleźć multum informacji, np. gronkowiec (przez alltheweb.com) Zależnie co Cię interesuje.

(PS. polecam omijać stronki z sokiem N. Wink )

Problem z brodawkami w jakim sensie? Czy tylko dot. zmian barwnikowych, czy jest jakiś udział wirusowy? Jeśli coś się dzieje (a z tym też żartów nie ma), to najlepiej żeby to zobaczył dermatolog. Tak czy siak do dermatologa dostaniesz się bez problemu.
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
angela
Master butterfly
Master butterfly


Dołączył: 18 Gru 2004
Posty: 746
Skąd: Białystok

PostWysłany: Sob Lut 17, 2007 6:20 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Dziękuję za info, a co do brodawek to byłam już u dermatologa i miałam nawet hmmm ,,wypalane" ciekłym azotem czy jakoś tak?... ale nic to nie poskutkowało, kiedyś brałam i smarowałam brodacilem chyba tak to się nazywało. Nie mam pojęcia jakie preparaty stosować, które są najlepsze...
_________________
Szczęście nie jest dziełem przypadku, ani darem bogów. Szczęście to coś, co każdy z nas musi wypracować dla siebie samego.
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość Wyślij email
Robert
Moderator
Moderator


Dołączył: 02 Lut 2006
Posty: 6891
Skąd: Toruń / Warszawa

PostWysłany: Sob Lut 17, 2007 7:52 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Lekarz nic nie wspominał o dalszym leczeniu, czy innych sposobach terapii? Z tego co czytam, przy wszystkich postaciach brodawek skórnych stosuje się miejscowo preparaty zawierające kwas salicylowy (pierwszy rzut), oraz inne, np. krioterapia, farmakoterapia (5-fluorouracil, bleomycyna, retinoidy), terapia laserem, immunoterapia. Nadmienione jest także, iż oporność na preparaty kwasu salicylowego i nieskuteczność krioterapii wymagają skierowania pacjenta na specjalistyczne i indywidualnie dobrane leczenie.

Leczenie brodawek skórnych... (termedia)
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
Monika B
Moderator
Moderator


Dołączył: 14 Lis 2004
Posty: 17081

PostWysłany: Sob Lut 17, 2007 8:37 pm    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

z tego co wiem to Gusia miała w ubieglym roku usuwane brodawki na stopach, w dwóch etapach, ale jakos ostatnio mało jej , moze sie odezwie
moja kolezanka także miała usuwane takim sposobem jak ty, i pomogło, u ciebie albo bylo to niedokładnie zrobione, albo zostawiono co nieco, i one sie na nowo rozsiały
co do gronkowca na skorze to czesto włsnie on powoduje zmiany skorne, trudne do wylecznia,wtedy stosuje sie terapie antyboiotykowe to raczej nie ma nic wspolnego z powstaniem choroby ale hormony mogly miec wpływ na rozwój tocznia przynajmiej moj prof. tak do tego podchodzi , mlodych dziewczyn ktore brały Diane jakos duzo się przewija na odziale, ale tutaj każdy z naukowców ma rózne opnie, ale generalnie mozna winic Dianę
_________________
Szczęście to jest to, czego prawdopodobnie w życiu nie osiągniemy , ale na szukanie go warto poświęcić życie . ( Marie-Henri Beyle) - Stendhal
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
angela
Master butterfly
Master butterfly


Dołączył: 18 Gru 2004
Posty: 746
Skąd: Białystok

PostWysłany: Nie Lut 18, 2007 10:48 am    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

Dziękuję Wam za odpowiedź. Chyba kupię coś sama w aptece na brodawki i zobaczymy co z tego wyniknie,a mój dziadziuś mówił, że dobre na brodawki jest hmm nie pamiętam jak się nazywa, ale jest to jakieś zielsko (sok z niego wciera się na brodawki) a co do Diany to też mam takie zdanie. Czemu tylko mi nikt nie powiedział, że Diana to lek który może mi zaszkodzić i nie chodzi tylko o tocznia, ale ja miałam dopiero 13 lat Question Exclamation wkurzające...
_________________
Szczęście nie jest dziełem przypadku, ani darem bogów. Szczęście to coś, co każdy z nas musi wypracować dla siebie samego.
Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość Wyślij email
kinga
Moderator
Moderator


Dołączył: 14 Mar 2005
Posty: 14227

PostWysłany: Nie Lut 18, 2007 10:54 am    Temat postu: Odpowiedz z cytatem

to coś na brodawki i kurzajki to jaskółcze ziele ma taki żółty sok i się kropelki nakłada, ale trzeba uważać, bo zdrową skórę może spalić Exclamation

ja sobie tym "poparzyłam" łapki jak byłam mała i robiłam bukieciki Laughing

http://pl.wikipedia.org/wiki/Glistnik_jask%C3%B3%C5%82cze_ziele
_________________
Odkąd przestałam przejmować się rzeczami, na które nie mam wpływu, mam wpływ na więcej rzeczy.

Powrót do góry
Zobacz profil autora Wyślij prywatną wiadomość
Wyświetl posty z ostatnich:   
Napisz nowy temat   Odpowiedz do tematu    Forum WWW.TOCZEN.PL Strona Główna -> Doniesienia Medyczne Wszystkie czasy w strefie CET (Europa)
Idź do strony Poprzedni  1, 2, 3, 4  Następny
Strona 2 z 4

 
Skocz do:  
Nie możesz pisać nowych tematów
Nie możesz odpowiadać w tematach
Nie możesz zmieniać swoich postów
Nie możesz usuwać swoich postów
Nie możesz głosować w ankietach


Powered by PhPBB © 2001, 2002 phpBB Group