WWW.TOCZEN.PL

[ibiza]

Witam.
Ostatnio natknęłam się na bardzo ciekawy artykuł prof. Marii Błaszczyk, który jest opublikowany w Przeglądzie Dermatologicznym 2010, 97, s. 159-170.
Oto jego treść z niewielkimi skrótami. Jeżeli ktoś będzie chciał otrzymać pełną treść to proszę o wiadomość.

Etiopatogeneza autoimmunologicznych chorób tkanki łącznej (ang. connective tissue disease - CTD) nie jest do końca poznana. Wśród czynników prowokujących wymienia się: wpływy środowiska, infekcje, głównie wirusowe, a także leki. Rola leków w prowokowaniu objawów CTD, w tym zmian skórnych, jest najlepiej poznana w toczniu rumieniowatym (lupus erythematosus - LE), natomiast mniej doniesień dotyczy twardziny i zapalenia skórno-mięśniowego (dermatomyositis - DM).
Toczeń rumieniowaty indukowany lekami (ang. drug induced lupus erythematosus - DILE) rozpoznaje się, gdy u pacjentki/pacjenta bez wywiadu w kierunku tocznia występują, w związku z przewlekłym stosowaniem leków, objawy zespołu przypominającego LE, które ustępują po odstawieniu leczenia. Częstość występowania DILE ocenia się na 10% przypadków rozpoznawanych jako toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus -SLE). Nieliczne przypadki tego schorzenia opisano także u dzieci. Ujawnienie się objawów DILE zależy od czasu stosowania leku i jego dawki. Odstawienie leku prowokującego powoduje u większości pacjentów ustępowanie zmian, natomiast ponowna ekspozycja na lek wywołuje nawrót choroby. Pierwszy przypadek DILE opisano w 1945 r., a czynnikiem wywołującym była sulfadiazyna. Od tego czasu donoszono o przypadkach DILE indukowanych hydralazyną i jej pochodnymi, amidem prokainy, lekami przeciw-drgawkowymi oraz wieloma innymi preparatami należącymi do różnych grup terapeutycznych. Obecnie lista leków indukujących toczeń rumieniowaty obejmuje ponad 80 preparatów i stale się wydłuża. Na liście leków indukujących LE znajduje się m.in. mino cyklina, nie ma jednak danych o DILE wywoływanym przez inne tetracykliny stosowane w terapii trądziku.

Leki wywołujące toczeń rumieniowaty (przykłady)

* antyarytmiczne - amid prokainy, chinidyna
* przeciwnadciśnieniowe - hydralazyna, kaptopryl, metyldopa, minoksydil
* antypsychotyczne - chloropromazyna, chlorprotiksen
* przeciwdrgawkowe - karbamazepina, fenytoina
* antybiotyki - minocyklina, izoniazyd, nitrofurantoina
* przeciwtarczycowe - propylotiouracyl
* moczopędne - hydrochlorotiazyd
* przeciwcholesterolowe - lowastatyna, simwastatyna
* biologiczne - etanercept, infliksymab, interferon α

Leki mogą prowokować toczeń układowy, jego podostrą postać skórną (ang. subacute cutaneous lupus erythematosus - SCLE) oraz odmiany skórne przewlekłe (ang. chronic cutaneous lupus erythematosus –CCLE).

Polekowy toczeń rumieniowaty układowy (ang. drug induced SLE - DISLE) występuje, podobnie często u obu płci, rozpoczyna się w późniejszym wieku, podczas gdy na SLE najczęściej chorują młode kobiety (stosunek kobiet do mężczyzn 9:1). Do głównych objawów klinicznych DISLE zalicza się: gorączkę, dolegliwości rzekomo-grypowe, bóle stawów i obrzęki oraz zapalenia błon surowiczych (pleuritis, pericarditis), natomiast zmiany nerkowe i zajęcie ośrodkowego układu nerwowego są niezwykle rzadkie. Objawy skórne obserwuje się tylko u 1/3 chorych i do najczęstszych należą: osutki rumieniowo-grudkowe, wykwity pokrzywkowate, zmiany typu purpura, pokrzywka naczyniowa (urticaria vasculitis) oraz rumień guzowaty (erythema nodosum), który nie należy do objawów idiopatycznego SLE. Zmiany typowe, takie jak rumień na twarzy w kształcie motyla (ang. malar rash), ogniska tocznia rumieniowatego przewlekłego (ang. discoid lupus erythematosus -DLE) i/lub nadżerki na błonach śluzowych, a także nadwrażliwość na światło i objaw Raynauda, stwierdza się niezwykle rzadko. Różnice w stosunku do idiopatycznego SLE obserwuje się także w badaniach laboratoryjnych - rzadko występuje anemia, leukopenia i trombocytopenia, a poziom dopełniacza jest zwykle prawidłowy lub nawet podwyższony. Przeciwciała przeciwjądrowe ANA odnotowuje się z taką samą częstością w toczniu idiopatycznym, jak w DILE (> 95% przypadków), ich miana są różnie wysokie, a w metodzie pośredniej immunofluorescencji dają one zwykle typ świecenia homogenny. Wiąże się to z obecnością przeciwciał skierowanych przeciwko histonom. Przeciwciała przeciwjądrowe o innej swoistości stwierdza się niezwykle rzadko. W ostatnich latach zwrócono uwagę, że ANA w DISLE nie wiążą komplementu, co może być pomocne w różnicowaniu tocznia polekowego i idiopatycznego. Miano ANA w DISLE obniża się po odstawieniu leku prowokującego zwykle wolniej, niż ustępują objawy kliniczne. Należy zaznaczyć, że niektóre leki, np. hydrazyd kwasu izonikotynowego, indukują tylko ANA, natomiast nie wywołują pełnoobjawowego DISLE.

Polekowy podostry skórny toczeń rumieniowaty występuje w starszej niż idiopatyczny SCLE grupie chorych oraz nie obserwuje się tak wyraźnej przewagi płci żeńskiej jak w innych postaciach tocznia. Zmiany skórne pojawiają się najczęściej w 8-20 tygodniu od rozpoczęcia leczenia i ustępują po około 8 tygodniach od jego odstawienia. Obraz kliniczny jest zbliżony do postaci idiopatycznej, jednak wydaje się, że zmiany skórne częściej zajmują kończyny dolne. Stwierdza się bardziej nasilone zmiany przypominające rumień wielopostaciowy, nawet z tworzeniem pęcherzy, oraz występują, głównie na kończynach dolnych, objawy kliniczne vasculitis. U większości chorych obserwowano nadwrażliwość na promieniowanie ultrafioletowe. Na ogół nie występują zmiany narządowe (arthritis, serositis) oraz odchylenia hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia). Przeciwciała przeciwjądrowe w DISCLE stwierdza się podobnie często jak w SCLE idiopatycznym, natomiast, rzadziej obserwuje się przeciwciała Ro/SSA i La/SSB. Negatywizacja serologiczna następuje zwykle w ciągu 8 miesięcy od odstawienia leku prowokującego.
Lista leków prowokujących SCLE jest długa i obejmuje różne grupy farmakologiczne. Najczęściej są to leki kardiologiczne: diuretyki, β-adrenolityki, antagoniści kanału wapniowego, inhibitory enzymu konwertującego, ale opisano także przypadki wywołane karbamazepiną, statynami, inhibitorami pompy protonowej, terbinafiną, tiklopidyną, a także antagonistami TNF-α.

Polekowy przewlekły skórny toczeń rumieniowaty (ang. drug induced CCLE - DICCLE) jest bardzo rzadki, zwykle związany ze stosowaniem preparatów z fluorouracylem (tegafur, uracyl-tegafur). Opisano również pojedyncze przypadki wywołane antagonistami czynnika martwicy nowotworów α oraz zmiany skórne, przypominające klinicznie i histopatologicznie ogniskowy toczeń rumieniowaty, a także lupus panniculitis w miejscach wstrzyknięć interferonu β. Zmiany skórne w DICCLE występowały najczęściej w 8 miesiącu podawania leków prowokujących i ustępowały około 5 tygodnia po ich odstawieniu.
W surowicach osób z DICCLE nie stwierdzano przeciwciał przeciwko natywnemu DNA oraz przeciwciał skierowanych przeciwko rozpuszczalnym antygenom jądrowym (U1RNP, Sm, Ro/SSA, La/SSB), natomiast u 66% pacjentów były obecne ANA o niezidentyfikowanej swoistości, które stawały się niewykrywalne około 10 tygodnia po odstawieniu leku wywołującego. W tej odmianie tocznia, w przeciwieństwie do DISLE i DISCLE, nie stwierdzano przeciwciał przeciwko histonom.

Leki wywołujące SCLE (przykłady)

* diuretyki tiazydowe - hydrochlorotiazyd
* antagoniści kanału wapniowego - nifedypina, diltiazem
* inhibitory konwertazy angiotensyny - cilazapryl
* β-adrenolityki - acebutolol
* statyny - simwastatyna
* przeciwgrzybiczne - terbinafina, gryzeofulwina
* niesteroidowe przeciwzapalne - piroksykam, naproksen
* przeciwdepresyjne - bupropion
* inhibitory pompy protonowe - pantoprazol
* biologiczne - efalizumab, adalimumab, infliksymab, etanercept
* inne - tamoksyfen, interferon β, docetaksel

Toczeń rumieniowaty wywołany lekami skierowanymi przeciwko TNF-α (ang. drug induced lupus due to anti-tumour necrosis factor α - anty-TNF-αDILE) różni się klinicznie i immunologicznie od DILE wywołanego innymi lekami. Ta postać tocznia występuje względnie rzadko, biorąc pod uwagę liczbę chorych leczonych preparatami anty-TNF-α, głównie z powodu reumatoidalnego zapalenia stawów (ang. rheumatoid arthritis - RA), spondyloartropatii, łuszczycowego zapalenia stawów i chorób zapalnych jelit. Większość opisanych przypadków dotyczy chorych leczonych infliksymabem lub etanerceptem, natomiast tylko pojedyncze przypadki były związane z podawaniem adalimumabu lub efalizumabu.
Objawy ogólne w anty-TNF-αDILE, takie jak gorączka, dolegliwości mięśniowo-stawowe, są podobne jak w klasycznym DILE, natomiast częściej stwierdza się zmiany skórne typu malar rash lub SCLE, a nawet CCLE oraz nadwrażliwość na światło. Zmiany narządowe występują rzadko. Należy jednak zaznaczyć, że u 7% pacjentów z anty-TNF-αDILE obserwowano zmiany nerkowe.
Głównym odchyleniem w badaniach immunologicznych u osób z DILE indukowanym lekami przeciw TNF-α są przeciwciała przeciwko natywnemu, dwuniciowemu DNA (ang. double stranded DNA - dsDNA Ab), obecne głównie w klasie immunoglobulin M, natomiast przeciwciała przeciwko histonom wykrywa się rzadziej. Hipokomplementemia występuje u ok. 50%, a przeciwciała skierowane przeciwko rozpuszczalnym antygenom jądrowym wykrywa się u 10% chorych. Należy zaznaczyć, że odchylenia immunologiczne stwierdza się także w części przypadków bez objawów klinicznych anty-TNF-αDILE. Ponadto, w surowicach pacjentów leczonych preparatami anty-TNF-α odnotowano również inne autoprzeciwciała, m.in. przeciwciała antykardiolipinowe.
Rozpoznanie anty-TNF-αDILE może być trudne, ponieważ leki te są najczęściej stosowane u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, których objawy mogą nakładać się na obraz kliniczny DILE. Cofnięcie się zmian po odstawieniu podejrzanego leku jest podstawą rozpoznania anty-TNF-αDILE. Objawy ustępują zwykle w ciągu kilku tygodni, a miano ANA i przeciwciał przeciwko dsDNA stopniowo się zmniejsza. Część pacjentów może wymagać podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, natomiast kortykosteroidy i/lub leki immunosupresyjne są wskazane tylko w przypadkach z wyraźnymi zmianami narządowymi.
Mechanizm powstawania zmian w anty-TNF-αDILE nie jest znany, ale wydaje się, że różni się on od przypuszczalnych mechanizmów odpowiedzialnych za objawy klasycznego DILE. Jedna z hipotez wiąże się z proapoptotycznym działaniem leków anty-TNF-α i uwalnianiem dużej liczby nukleosomów, które indukują produkcję przeciwciał przeciwko dsDNA. Inna dotyczy zmiany pod wpływem leków biologicznych anty-TNF-α profilu odpowiedzi immunologicznej z Th1 na Th2, co prowadzi do rozwoju tocznia, a jeszcze inna wiąże wystąpienie objawów DILE u pacjentów leczonych inhibitorami TNF-α ze zwiększoną liczbą infekcji bakteryjnych i poliklonalną aktywacją limfocytów B.
Dotychczas nie wiadomo, czy wystąpienie objawów DILE po jednym z preparatów anty-TNF-α jest przeciwwskazaniem do leczenia innymi preparatami z tej grupy. Kocharla i Mongey opublikowali opis przypadku dotyczący 28-letniego pacjenta z chorobą Leśniowskiego-Crohna, u którego po 11 miesiącach leczenia infliksymabem wystąpiły objawy kliniczne (bóle stawowe, malar rash, nadwrażliwość na światło, nadżerki na błonach śluzowych) i immunologiczne (ANA, dsDNA Ab) DILE. Zmiany ustąpiły w ciągu 3 miesięcy od odstawienia tego leku i nie nawróciły podczas 9-miesięcznego stosowania adalimumabu z powodu zaostrzenia zmian jelitowych. Przypadek ten - zdaniem autorów - wskazuje, że wystąpienie objawów DILE po jednym preparacie anty-TNF-α nie stanowi bezwzględnego przeciwwskazania do podawania innych leków z tej grupy, jednak decyzję taką należy podejmować niezwykle ostrożnie.

Leki nie tylko wywołują DISLE, ale mogą być także przyczyną skórnych reakcji alergicznych u pacjentów z SLE. Dotyczy to szczególnie antybiotyków oraz sulfonamidów. Reakcje alergiczne rozpoczynają się zwykle ostro i w części przypadków mogą być związane z jednoczesną ekspozycją na lek i promieniowanie UV. Petri i Allbritton, analizując występowanie alergii na antybiotyki i sulfonamidy w grupie 222 pacjentów z SLE obserwowanych w Johns Hopkins Hospital, stwierdzili u 27% z nich alergię na penicylinę/cefalosporyny, u 13% na erytromycynę, u 7% na tetracykliny, a u 31% na sulfonamidy. Najczęstszym objawem były osutki skórne, które występowały istotnie częściej u pacjentów z toczniem niż w grupie 364 członków ich rodzin i bliskich przyjaciół. U 21% chorych z reakcjami alergicznymi na sulfonamidy obserwowano ponadto zaostrzenie objawów tocznia. Obecnie uważa się, że pierwszy opisany przez Hoffmana przypadek DISLE był w istocie reakcją alergiczną na sulfadiazynę z jednoczesnym ujawnieniem latentnego SLE.
Do leków zaostrzających/ujawniających SLE zalicza się, oprócz sulfonamidów, również m.in.: antybiotyki, leki przeciwdrgawkowe, a także niesteroidowe leki przeciwzapalne, głównie piroksykam i benoksaprofen. Zdaniem Alarcona-Segovii wiele przypadków idiopatycznego SLE u osób z tzw. skazą toczniową zostało ujawnionych przez leki. U pacjentów tych, w odróżnieniu od osób z DISLE, objawy kliniczne nie ustępują po odstawieniu czynnika wywołującego, a przebieg choroby jest taki sam, jak w innych przypadkach tocznia.

Zapalenie skórno-mięśniowe jest idiopatyczną miopatią zapalną (ang. idiopathic inflammatory myopa-thy - IIM), w której stwierdza się uszkodzenie mięśni dosiebnych, głównie pasa barkowego i biodrowego, manifestujące się osłabieniem, bólami, rzadziej zanikami, oraz charakterystyczne zmiany skórne (rumień heliotropowy i obrzęk okolicy oczodołów, grudki Gottrona na grzbietach rąk, zmiany rumieniowe na dekolcie i ramionach). Etiopatogeneza DM nie jest w pełni poznana. Uważa się, że pierwotne uszkodzenie, prowadzące do rozwoju procesów autoimmunologicznych, dotyczy komórek śródbłonka drobnych naczyń w mięśniach i skórze. Czynnikami, które powodują uszkodzenie endothelium, są -jak się wydaje - endoteliotropowe wirusy, szczególnie parvovirus B-19 i wirus cytomegalii, natomiast leki odgrywają znacznie mniejszą rolę.

W piśmiennictwie opisano wiele przypadków DM, w których wystąpienie objawów klinicznych choroby wiązano przede wszystkim z hydroksymocznikiem i statynami. Ukazały się ponadto pojedyncze doniesienia o DM indukowanym lekami z innych grup terapeutycznych [71, 72], w tym również inhibitorami TNF-α.

Niepożądane objawy skórno-śluzówkowe występują u ok. 13% chorych leczonych przewlekle, ze wskazań hematologicznych, hydroksymocznikiem. Są to głównie: zmiany zanikowe, przebarwienia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i języka, owrzodzenia umiejscowione na podudziach oraz w okolicy narządów płciowych i na błonach śluzowych jamy ustnej, a także zmiany przypominające DM (ang. dermatomyositis-like eruption), określane także mianem rzekomego DM (pseudodermatomyosi-tis), zlokalizowane na grzbietach rąk. Zmiany te układają się linijnie, mają charakter rumieniowo-złuszczający z obecnością zaników i teleangiektazji, a w części przypadków przypominają grudki Gottrona. U nielicznych pacjentów stwierdza się również zmiany rumieniowo-obrzękowe na powiekach, natomiast u żadnego z opisanych chorych nie obserwowano objawów ze strony mięśni czy podwyższenia aktywności enzymów mięśniowych. Zmiany skórne ustępowały (poza zanikami) w różnym czasie (od 10 dni do 18 miesięcy) po odstawieniu leku i nie wymagały leczenia ogólnego. Przypuszcza się, że mechanizm ich powstawania wiąże się z przewlekłym, kumulującym się uszkodzeniem przez hydroksymocznik komórek warstwy podstawnej naskórka.

Statyny, leki bardzo często przepisywane osobom dorosłym, uważa się za bezpieczne, jednak coraz częściej pojawiają się doniesienia, że ich przewlekłe stosowanie może, wprawdzie rzadko, indukować choroby autoimmunologiczne - SLE i SCLE, a także DM i zapalenie wielomięśniowe. Dotyczy to zarówno preparatów pierwszej (simwastatyna, lowastatyna), jak i drugiej generacji (atorwastatyna, fluwastatyna). Mechanizm autoimmunizacji wywołanej statynami nie jest znany. Przyjmuje się, że wiąże się on z ich silnymi właściwościami proapoptotycznymi, a także z modulacją aktywacji limfocytów T, związaną z hamującym wpływem statyn na syntezę cholesterolu w błonach komórkowych. W większości przypadków statyny wywołują miopatie toksyczne (niezapalne), rabdomiolizę lub przejściowy wzrost aktywności kreatyno fosfokinazy, jednak u pojedynczych pacjentów stwierdzano zmiany skórne i mięśniowe odpowiadające DM.
W 2009 roku Inhoff i wsp. opisali przypadek dermatomyositis amyopathica, w którym poiklodermiczne zmiany skórne zajmujące twarz, kark, okolicę dekoltu i ramion oraz grudki Gottrona, bez towarzyszących objawów ogólnych (gorączka, duszność, trudności w połykaniu), wystąpiły u 71-letniej kobiety leczonej z powodu hipercholesterolemii przez wiele lat simwastatyną. W surowicy pacjentki nie stwierdzono zarówno przeciwciał charakterystycznych dla myositis (Mi2, Jo1, PmScl i Ku), jak i wzrostu aktywności enzymów mięśniowych. Zmiany skórne prawie całkowicie ustąpiły po 5 miesiącach leczenia hydroksychlorokiną w dawce 400 mg/dobę z jednoczesnym odstawieniem simwastatyny. W innych przypadkach opisanych w piśmiennictwie objawy DM występowały w różnym czasie (od 2 miesięcy do 4 lat) od początku leczenia statynami i konieczna była ogólna kortykosteroidoterapia, która powodowała powolną poprawę.

Czynnik martwicy nowotworów α jest uważany za jedną z cytokin odgrywających istotną rolę w patogenezie idiopatycznych miopatii zapalnych i z tego powodu jego inhibitory wprowadzono do leczenia przypadków IIM opornych na inne metody terapii. Obecnie wiadomo, że stosowanie inhibitorów TNF-α może, choć rzadko, indukować niepożądane reakcje immunologiczne, takie jak: przeciwciała przeciwko natywnemu DNA, SLE, reakcje toczniopodobne, a także zespoły demielinizacyjne, np. sclerosis multiplex. W piśmiennictwie ukazały się również pojedyncze opisy przypadków miopatii zapalnych u pacjentów leczonych tymi preparatami z powodu RA. Przykładem może być doniesienie Halla i Zimmermanna, w którym autorzy przedstawiają przypadek dotyczący 44-letniej kobiety z rozpoznaniem RA, u której 6 miesięcy po dołączeniu do terapii metotreksatem (7,5 mg/tydz. p.o.) etanerceptu (25 mg s.c. 2 razy w tygodniu) wystąpiło bardzo znaczne osłabienie mięśni proksymalnych kończyn, miernie nasilona duszność wysiłkowa, a także zmiany rumieniowe w obrębie wałów paznokciowych i na grzbietach rąk. W surowicy chorej stwierdzono ANA o niezidentyfikowanej swoistości w mianie 640 (negatywne na początku choroby), zwiększenie aktywności kreatynofosfokinazy i aminotransferaz, a w badaniu histopatologicznym wycinka mięśniowego z uda obecne były cechy miopatii zapalnej (okołonaczyniowe nacieki limfo-plazmocytowe, zmiany degeneracyjne i regeneracyjne włókien mięśniowych). Tydzień po odstawieniu etanerceptu i metotreksatu oraz podaniu prednizonu (dawka nieznana) zaobserwowano poprawę kliniczną oraz redukcję aktywności enzymów mięśniowych.
Powstaje pytanie, dlaczego inhibitory TNF-α mogą z jednej strony być skuteczne w leczeniu miopatii zapalnych, a z drugiej wywoływać ich objawy. Zdaniem Halla i Zimmermanna różnice te mogą być związane z genetycznie uwarunkowanym polimorfizmem genu TNF-α.

W piśmiennictwie można znaleźć doniesienia o przypadkach DM związanego z różnymi lekami. Autorzy bułgarscy w swojej zbiorczej pracy dotyczącej polekowego DM wymieniają, poza hydroksymocznikiem i statynami, także d-penicylaminę, niesteroidowe leki przeciwzapalne, sulfonamidy, izoniazyd i penicyliny. Opisano również przypadki pełnoobjawowego DM lub zmian skórnych odpowiadających temu schorzeniu po chemioterapeutykach (cyklofosfamid, etopozyd, 5-fluorouracyl i tegafur) u pojedynczych pacjentów leczonych tymi preparatami z powodu zmian nowotworowych (nowotwory hematologiczne, raki przewodu pokarmowego). U pacjentów tych zasadniczym problemem była odpowiedź na pytanie, czy było to DM związane z procesem nowotworowym (rewelator), czy sprowokowane lekami. Za polekowym charakterem zmian przemawiał związek czasowy między ich wystąpieniem a rozpoczęciem chemioterapii oraz cofanie się objawów po przerwaniu terapii przeciwnowotworowej.

Wszystkie opisane przypadki polekowego DM dotyczyły osób dorosłych, natomiast Alvarez i wsp. przedstawili przypadek dotyczący 10-letniej dziewczynki, u której pełnoobjawowy DM rozwinął się w trakcie terapii nadczynności tarczycy karbamizolem. Objawy kliniczne i odchylenia w badaniach dodatkowych charakterystyczne dla DM ustąpiły samoistnie w ciągu 3 miesięcy po odstawieniu leku wywołującego.
Dla dermatologów szczególnie ważny jest przypadek przedstawiony przez autorów amerykańskich, w którym objawy kliniczne DM wystąpiły w trakcie leczenia grzybicy paznokci terbinafiną. Odstawienie leku przeciwgrzybicznego nie spowodowało poprawy, a częściowe ustąpienie zmian skórnych i mięśniowych uzyskano dopiero po zastosowaniu dożylnych wlewów immunoglobulin G.

Przypadki twardziny indukowanej lekami są rzadkie. Lekami indukującymi są głównie chemioterapeutyki, a ponadto witamina K i pentazocyna. Opisano również pojedyncze przypadki twardziny, której wystąpienie wiązano z podawaniem interferonu α, rekombinantowej ludzkiej interleukiny drugiej, balikatibu (inhibitor katepsyny K) stosowanego u pacjentów z osteoporozą oraz ogniska morphea, które rozwinęły się po melfalanie podawanym w postaci perfuzji u 2 chorych z zaawansowanym procesem nowotworowym.

Bleomycyna jest antybiotykiem stosowanym w terapii niektórych typów raków narządów wewnętrznych. Do znanych efektów toksycznych związanych z bleomycyną zalicza się: włóknienie płuc, włóknienie i stwardnienie skóry, przebarwienia, łysienie, zgorzel oraz objaw Raynauda.
W piśmiennictwie opisano przypadki twardziny z uogólnionymi stwardnieniami skóry oraz obecnością w surowicy ANA, a takż e ograniczone stwardnienia skóry na tułowiu w miejscu Przeczowów, które w badaniu histopatologicznym wykazywały cechy twardzinowe.
W badaniach przeprowadzonych na hodowlach fibroblastów pochodzących od ludzi zdrowych oraz pacjentów z twardziną wykazano, że bleomycyna nasila ekspresję mRNA dla kolagenu typu I, fibronektyny i dekoryny, a efekt ten wydaje się mediowany przez transformujący czynnik wzrostu β oraz czynnik wzrostu tkanki łącznej. Stwierdzono również, że fibroblasty pochodzące z płuc i ze skóry, hodowane w obecności bleomycyny zwiększają syntezę kolagenu. Wykazano ponadto, ż e podskórne, powtarzane, a nawet jednokrotne podanie bleomycyny wywołuje u róż nych szczepów myszy stwardnienie skóry i włóknienie. Zmiany te uznano za zwierzęcy model twardziny.

Do innych chemioterapeutyków, które mogą indukować twardzinę, należą taksany (docetaksel i paklitaksel), które są wyciągami z roślin należących do rodziny Taxus. Są one obecnie stosowane w leczeniu raka piersi, żołądka, jajników i niektórych typów nowotworów płuc. Ich działanie przeciwnowotworowe polega na hamowaniu cyklu komórkowego w fazie G2/M oraz indukowaniu apoptozy poprzez wpływ na bcl2. Itoh i wsp. opisali 5 przypadków stwardnień skóry kończyn górnych i/lub dolnych poprzedzonych obrzękiem u kobiet leczonych przez 5-12 miesięcy docetakselem lub paklitakselem z powodu raka piersi. W obrazie histopatologicznym wycinków pobranych ze zmian stwierdzono zgrubienie pęczków włókien kolagenowych, objawy włóknienia w skórze oraz nacieki okrągłokomórkowe wokół naczyń - obraz podobny do zmian obserwowanych we wczesnej fazie twardziny. Należy zaznaczyć, że wystąpienie stwardnień nie było poprzedzone objawem Raynauda, a u pacjentek nie odnotowano żadnych zmian narządowych czy odchyleń immunologicznych.
W 2000 roku autorzy japońscy opisali po raz pierwszy przypadek twardziny układowej wywołany tegafurem - antymetabolitem, który przekształca się in vivo w 5-fluorouracyl. W tym przypadku obraz zmian skórnych odpowiadał twardzinie z ograniczonymi stwardnieniami (ang. limited scleroderma) i - podobnie jak w przypadkach związanych z leczeniem taksanami - nie stwierdzono objawu Raynauda, zmian narzą¬dowych oraz ANA. Po odstawieniu leku obserwowano bardzo wolne ustępowanie stwardnień.
Opisano również zmiany na kończynach dolnych, odpowiadające klinicznie i histopatologicznie morphea, u 2 chorych leczonych perfuzjami melfalanu z powodu zaawansowanego czerniaka i mięsaka tkanek miękkich. Siateczkowaty układ ognisk w tych przypadkach wskazuje, zdaniem autorów, że powstały one w wyniku uszkodzenia przez melfalan komórek endotelium.

Pentazocyna jest lekiem przeciwbólowym szeroko stosowanym (od 1967 roku) w USA. Lek ten był często przez pacjentów nadużywany, a u części z nich obserwowano (średnio po 2 latach stosowania) postępujące stwardnienia skóry brzucha, ud i pośladków, natomiast w miejscach wstrzyknięć powstawały różnie głębokie owrzodzenia. W obrazie histopatologicznym stwierdzono objawy endarteriitis, włóknienie skóry i przegród łącznotkankowych w tkance podskórnej, a także objawy myofibrosis.

Iniekcje witaminy K (roztwór olejowy) powodują (rzadko) w miejscu wstrzyknięć długo utrzymujące się ogniska przypominające morphea , w których w badaniu histopatologicznym stwierdza się głęboką kolagenizację oraz nacieki limfocytowe z obecnością eozynofilów. Zmiany rozwijały się w ciągu 2-4 tygodni od iniekcji i obserwowano je głównie u chorych z marskością wątroby. U pojedynczych pacjentów stwierdzono dodatnie późne testy z witaminą K, co, zdaniem Janinn-Mercier i wsp., przemawia za tym, że zmiany skórne mogły powstawać na drodze immunologicznej, natomiast nie daje odpowiedzi na pytanie, czy jest to prawdziwa twardzina, czy są to zmiany twardzinopodobne.

W grupie twardziny indukowanej innymi lekami ważny wydaje się, opisany przez autorów japońskich, przypadek twardziny wywołanej interferonem α stosowanym z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu C. Dotyczył on 66-letniej chorej, u której po roku leczenia interferonem wystąpił objaw Raynauda, a następnie rozwinęły się uogólnione stwardnienia skóry odpowiadające sclerodermia diffusa. W surowicy pacjentki stwierdzono wysokie miano (640) ANA o niezidentyfikowanej swoistości, a obraz histopatologiczny wycinka ze zmian na przedramieniu odpowiadał twardzinie. Przypadek ten spełniał ogólnie przyjęte kryteria rozpoznawania twardziny układowej.

PODSUMOWANIE

Jak wynika z przedstawionych danych, leki mogą prowokować, ujawniać lub zaostrzać CTD. Najczęściej są to przypadki tocznia rumieniowatego, rzadziej DM i twardziny. Przypadki CTD indukowane lekami nie są częste. W ciągu wieloletniej pracy autorki niniejszej publikacji w Klinice Dermatologicznej obserwowano kilka przypadków DILE (głównie DISCLE), jeden przypadek zmian skórnych odpowiadających pseudodermatomyositis u pacjentki leczonej przewlekle hydroksymocznikiem oraz pojedyncze przypadki morphea, w których zmiany rozwinęły się w miejscu wstrzyknięcia bliżej nieznanych leków. Problem polekowych CTD staje się niezwykle ważny nie tylko dlatego, że na liście leków indukujących znajdują się preparaty szeroko stosowane (antybiotyki, statyny, leki przeciwgrzybicze), ale także nowe leki biologiczne (inhibitory TNF-α), które wchodzą obecnie w Polsce do praktyki klinicznej, co może mieć wpływ na zwiększenie częstości występowania polekowych przypadków CTD, z którymi chorzy trafią do dermatologów.

źródło: www.termedia.pl
_________________
Szczęście nie zależy od liczby przyjaciół, ale od ich właściwego doboru.

[kubamr]

Bardzo szczegolowy wykaz lekow,ktore wywoluja choroby tkanki lacznej. Ja sama ZAWSZE chodze do kazdego lekarza z wykazem lekow wywolujacych choroby tkanki lacznej, ktory jest zawarty w publikacji "Pierwotne ukladowe zapalenie naczyn' pod redakcja prof. K.Wardyna i K.Zycinskiej.
Widze jednak ,ze powyzszy artykul jest juz rozszerzony i zawiera wiecej lnowych lekow stale pojawiajacych sie na rynku.

[ibiza]

To fakt. Artykuł jest z tego roku.
W mojej przychodni obecnie kilka osób przyjmuje leki biologiczne,a z artykułu można się dowiedzieć, nie należy się nimi za bardzo zachwycać, bo różnie to może być.
_________________
Szczęście nie zależy od liczby przyjaciół, ale od ich właściwego doboru.