WWW.TOCZEN.PL

[zuzka]

Hej, znalazłam artykuł w "Postępach Dermakologii i Alergologii nr 6/2005
może kogoś zaciekawi- a dotyczy badań n/t udziału interferonów w patogenezie tocznia rumieniowatego

Udział interferonów w patogenezie tocznia rumieniowatego

poza tym miałabym prośbę - w tym numerze jest też artykuł o leczeniu zapalenia łojotokowego i zmian rumieniowych jakimś żelem: " izomery cis-trans-1,4-cykloheksanodiolu " - nigdzie nie znalazłam objaśnienia do tego cudu - może mi ktoś podpowiedzieć gdzie szukać informacji?
_________________
Walcz o swoje do szczęścia prawa
Niech świat się wali - Ty się nie poddawaj

[nenya]

szkoda, że mam dostęp tylko do strzeszczenia, bo juz jakiś czas temu próbowałam załapać o co chodzi z tymi interferonami, ale mój angielski jest tak marny, że za cholerę nie pojełam tego co próbowałam czytać...

co do tajemniczego żelu, to nie mam pojęcia, a chemię organiczną mam na jeszcze niższym poziomie niż angielski, więc o izomery cykloheksanodiolu mnie nie pytaj
nie ma tam gdzieś jakiejś innej nazwy np. handlowej, tylko sama substancja chemiczna?

[zuzka]

Postępy Dermatologii i Alergologii 6/2005

Wklepałam ci po polsku artykuł:


Udział interferonów w patogenezie tocznia rumieniowatego

PDiA 2005; XXII, 6: 299-303
autorzy: Agnieszka Osmola, Jakub Namysł, Janusz Prokop,

Wprowadzenie

Interferony i ich receptory
Interferony (IFN) stanowią grupę cytokin odkrytych przez Isaacsa i Lindenmanna, odgrywających wiodącą rolę w odporności przeciwwirusowej. Wyróżnia się 5 podstawowych rodzajów interferonów: α, β, κ, ω, γ. Dawniej dzielono je na 2 typy: I i II. Interferony typu I (α, β, κ, ω) wytwarzane są przez traktowane wirusem komórki, tj. leukocyty, keratynocyty lub fibroblasty. Natomiast interferon typu II (γ), zwany immunologicznym, jest wytwarzany głównie przez limfocyty T pod wpływem antygenów, cytokin (IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21) czy mitogenów. Gen dla IFNγ znajduje się na chromosomie 12., zawiera 1 gen kodujący i 3 introny, składa się z 146 aminokwasów bez grup węglowodanowych. Receptory dla interferonów są heterodimerami, składającymi się z 2 różnych podjednostek. W odróżnieniu od IFNα, β, ω, które wiążą się z tym samym receptorem, IFNγ wiąże się z innym, w skład którego wchodzą podjednostki IFNGR-1 i IFNGR-2. Receptor dla IFNγ aktywuje kinazę JAK1 oraz kinazę tyrozynową JAK2. W wyniku aktywacji fosforylują one 2 identyczne białka STAT1, łączące się następnie w czynnik transkrypcyjny. Geny odpowiadające na IFNγ zawierają sekwencją ISRE (interferon stimulated response element), a także sekwencje aktywacji przez IFNγ GAS (gamma activated sequences). Wśród kilkudziesięciu genów, których ekspresję stymulują IFN, są m.in. cząsteczki MHC I i II klasy, receptor dla fragmentu Fc IgG (Fcγ RI), chemokiny IP10, MIG, IRF-1, syntaza tlenku azotu (iNOS), kinaza białkowa R, białko Mx. IFNγ jest znacznie aktywniejszy, jeśli chodzi o działanie na układ odpornościowy. Jest najsilniejszym aktywatorem ekspresji MHC klasy I i II oraz wybitnie nasila prezentację antygenów limfocytom T. Poza tym aktywuje makrofagi, a także w kooperacji z innymi cytokinami uczestniczy w różnicowaniu komórek B w kierunku komórek uwalniających przeciwciała [1].

Interferony w toczniu rumieniowatym

Cytokiny pełnią ważną rolę w modulowaniu odpowiedzi immunologicznej zarówno przeciw antygenom zewnętrznym, jak i własnym, jak ma to miejsce w chorobach autoimmunizacyjnych. Mediatory te zostały podzielone w zależności od źródła i funkcji efektorowych na 2 grupy. Cytokiny wydzielane przez subpopulację limfocytów Th1 (IL-2 stymulująca cytotoksyczność limfocytów i IFNγ aktywujący makrofagi) mają wybitny udział we wspomaganiu odpowiedzi typu komórkowego, natomiast cytokiny wydzielane przez limfocyty Th2 (IL-4, 5, 10, 13), będące czynnikami wzrostu i różnicowania limfocytów B, wspomagają głównie odpowiedź humoralną. Podobnie ze względu na mechanizmy efektorowe podzielono choroby autoimmunizacyjne na te z dominującą odpowiedzią komórkową, jak np. cukrzyca insulinozależna, oraz takie, gdzie dominuje odpowiedź humoralna z wytwarzaniem patogennych autoprzeciwciał, jak np. toczeń rumieniowaty.
Wiele cytokin wydzielanych zarówno przez limfocyty Th1, jak i Th2 bierze udział w regulowaniu aktywności choroby czy zajęciu poszczególnych organów wewnętrznych w toczniu rumieniowatym (TNFα, TGFβ, IFNa, IFNg, IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, IL-16) [2].
Pierwszą opisywaną cytokiną w toczniu rumieniowatym był IFNα. Kilka badań wykazało podwyższony poziom tej cytokiny w surowicach pacjentów z SLE, jednakże źródło i czynniki stymulujące jej produkcję nie są jeszcze dokładnie poznane. Wzmaga on aktywację makrofagów, a także polaryzuje odpowiedź w kierunku Th1, a zatem produkcję IL-2 i IFNγ. Inne badania wykazały, że również poziom IFNγ w surowicach pacjentów z SLE jest podwyższony, a produkcja tej cytokiny przez komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMCs) koreluje z aktywnością choroby w skali (systemic lupus activity measurement – SLAM). Wiele badań przemawia za tym, że IFNγ jest jedną z ważniejszych molekuł efektorowych w toczniu rumieniowatym [3]. Może on wpływać na poliklonalną aktywację limfocytów B, a także na zjawisko przełączania klas (class switching) z IgG1 spotykanych częściej w SCLE na IgG2 i 3 charakterystyczne dla SLE z zajęciem narządów wewnętrznych. Szczególnym rodzajem badań są badania na modelach zwierzęcych. O wadze IFNγ w patogenezie tocznia jako pierwsze świadczyły doświadczenia Jacoba i wsp. na myszach New Zeland Black NZB x New Zeland White NZWF1 (BxW). Wykazały one indukcję choroby u osobników otrzymujących IFN, podczas gdy u osobników otrzymujących przeciwciała anty-IFNγ początek choroby był znacząco późniejszy. Poszerzeniem tych badań były badania Ozmena i wsp., którzy dodatkowo podawali myszom rozpuszczalny receptor sIFNγR, uzyskując dłuższe przeżycie. Definitywnie przekonujące do roli IFNg w patogenezie tocznia są badania na modelach mysich MRL-Faslpr, w których dokonano delecji genów IFNγ lub jego receptora, w których wykazano redukcję objawów histologicznych, serologicznych oraz znaczne wydłużenie przeżycia.
Opisano również polimorfizm genu dla receptora IFNγ. Okazało się, że kombinacja polimorfizmów IFNR1 (Val14Met) i IFNR2 (Gln64/Gln64) stwarza największe ryzyko rozwinięcia się SLE [4].

Interferon a zmiany skórne

IFN odgrywa także ważną rolę w patologii zmian skórnych w przebiegu tocznia. Około 1/3 pacjentów z SLE manifestuje zmiany skórne o charakterystycznym kształcie motyla i lokalizacji zależnej od ekspozycji na UV. Badaniu poddano wycinki skórne pacjentów z różnymi manifestacjami skórnymi poszczególnych odmian tocznia i wykazano w większości obecność mRNA dla IL 5 i IFNγ. W normalnej skórze również wykazano mRNA dla IFNγ, ale bez obecności funkcjonalnego białka. Na tej podstawie spekuluje się udział w patogenezie zmian skórnych cytokin Th2 wraz z lokalną produkcją IFNγ, które mogą zarówno indukować, jak i nasilać chorobę [5].

Cel pracy

Celem badań było określenie ekspresji genu dla IFNγ oraz jego receptora w PBMCs pacjentów z różnymi odmianami tocznia rumieniowatego oraz poziomu tej cytokiny w surowicy w porównaniu z grupą kontrolną osób zdrowych.

Materiał i metody

Grupę badaną stanowili pacjenci Katedry i Kliniki Dermatologii z różnymi odmianami tocznia rumieniowatego (w tym 14 pacjentów z DLE, 7 z SCLE oraz 7 z SLE) oraz 10 osób zdrowych. Materiałem użytym do badań były PBMCs oraz surowice. Na badania uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu (6 lutego 2003 r.). Oznaczenia poziomu ekspresji genu dla IFNγ i jego receptora dokonano za pomocą analizy jakościowej metodą RT-PCR przy użyciu LightCyclera, po wyizolowaniu PBMCs z krwi obwodowej metodą wirowania w gradiencie gęstości Ficollu oraz izolacji mRNA metodą fenolowo-chloroformową Chomczyńskiego i Sacchi. Zaprojektowane primery, których użyto, przedstawiono w tab. 1.
Pomiary stężeń IFNγ w surowicach wykonano metodą ELISA (Quantikine R&D Systems, Human IFNγ Immunoassay). Wyniki opracowano statystycznie za pomocą programu CSS Statistica V.

Wyniki

Omówienie wyników
Średnie wartości IFNγ w grupie chorych na SLE wynosiły 2,29 pg/ml, w grupie DLE 22,95 pg/ml, SCLE 72,29 pg/ml i w grupie kontrolnej osób zdrowych 2,00 pg/ml. W literaturze doszukano się różnych doniesień, zarówno tych – opisujących podwyższony poziom IFNγ w surowicy chorych z SLE, który dodatkowo korelował z aktywnością choroby SLAM [6], ale również takich, w których stwierdzano podwyższony poziom bez korelacji [7] czy brak wzrostu poziomu tej cytokiny [8]. Analiza wyników nie wykazała statystycznie istotnych różnic w stężeniu IFNγ w poszczególnych grupach (test Kruskala-Wallisa). W kolejnych pracach opisano wpływ leczenia kortykosteroidami na znaczny spadek stężenia IFNγ w surowicy [9]. Również badani pacjenci z SLE w 100% byli leczeni glikokortykosteroidami doustnymi w dawkach podtrzymujących, 14,29% było leczonych w grupie DLE i 71,43% z SCLE i stwierdzono statystycznie istotny wpływ leczenia na obniżenie poziomu IFNγ, p=0,04. Ekspresję genu dla IFN stwierdzono u wszystkich chorych na SLE, jednakże w niskim i wyrównanym poziomie średnio 3767 kopii. W grupie pacjentów z DLE u 93% dochodziło do ekspresji genu na wysokim poziomie średnio 514 749 kopii, u chorych z SCLE 71% wykazywało ekspresję genu na średnim poziomie 40 163 kopii w porównaniu z grupą kontrolną, gdzie 40% również wykazało ekspresję genu na średnim poziomie 516 kopii. W piśmiennictwie doszukano się pojedynczych prac, sugerujących znaczący wzrost ekspresji tego genu, jednakże nie ustosunkowano się co do ewentualnego wcześniejszego leczenia mogącego wpływać na ten proces [10]. Ciekawe wyniki otrzymano również dla ekspresji receptora IFNγ. W grupie osób zdrowych nie dochodzi do jego ekspresji, podczas gdy 100% chorych z SLE wykazuje ekspresję na poziomie średnio 8 311 kopii. W grupie pacjentów z DLE 64% wykazywało ekspresję na średnim poziomie 8 256 kopii, a u chorych z SCLE odpowiednio 29% i 133 kopii.
Otrzymane wyniki nie są jednoznaczne, podobnie jak doniesienia literaturowe. Badana grupa nie była jednorodna i mało liczebna. Wyniki nie zaprzeczają jednak ważnej roli IFNγ w patogenezie tocznia rumieniowatego nie tylko układowego, a także wskazują na znaczący wpływ leczenia immunosupresyjnego.

Dyskusja

Ponad 40 lat temu interferony były pierwszą odkrytą rodziną cytokin. Po początkowym entuzjazmie, jaki towarzyszył odkryciu, że odgrywają kluczową rolę w procesie autoimmunizacji i możliwości ich zastosowania w leczeniu, nastąpiły lata zapomnienia, aż do chwili obecnej. Po zsekwencjonowaniu genomu człowieka wiadomo, że locus IFN typu I mieści się na chromosomie 9p21 i zawiera 13 izoform IFN-alfa oraz pojedynczy gen IFN-beta. Zidentyfikowano również IFN-omega, kappa i tau. Przy zastosowaniu techniki mikrochip odkryto wiele genów związanych z IFN typu I i II. Przykładowo badania analizy mRNA wykazały, że we wczesnym stadium SLE dochodzi do indukcji IFN-alfa, transkrypcja genów zależnych od
IFN-alfa wzrasta wraz z aktywnością choroby, a maleje pod wpływem leczenia glikokortykosteroidami [11].
Funkcja IFN typu I nie jest jeszcze całkowicie jasna, wydaje się, że działają one za pomocą tego samego receptora, a jego blokada w modelach mysich zabezpiecza przed rozwojem SLE. Istnieje natomiast jeden rodzaj IFN typu II – IFN-gamma wraz z jego unikalnym receptorem. Ten typ również odgrywa znaczącą rolę prozapalną i charakteryzuje prozapalne limfocyty T CD4. Wydaje się, że IFN typu I uwrażliwia limfocyty T na działanie IFN typu II. Analizy mikrochipowe preparatów z krwi czy tkanek od chorych z SLE, czy modeli mysich wykazują, że najbardziej rozregulowane geny to te zależne od stymulacji IFN I czy II typu. Jednakże blokada receptorów może prowadzić do nieoczekiwanych skutków, związanych z utratą fizjologicznych funkcji (obrona przeciwwirusowa, rola w utrzymywaniu ciąży i prawdopodobnie w licznych interakcjach między komórkami) [12].
SLE jest uważany za klasyczny przykład choroby autoimmunologicznej z przewagą odpowiedzi typu 2, gdzie dochodzi do aktywacji komórek B i produkcji autoprzeciwciał. Theofilopoulos postuluje znacznie większą rolę komórek typu 1, a szczególności IFN-gamma. Następujące obserwacje są tego dowodem:
1) zwiększony poziom IFN-gamma i IL-12 na poziomie mRNA i białka stwierdzono na modelach mysich,
2) myszy z nadekspresją IFN-gamma w skórze rozwijają zespół objawów SLE skórnych i obecność anty-dsDNA,
3) poziomy IFN-gamma i IL-12 w surowicy pacjentów z SLE są podwyższone, szczególnie u tych z aktywną chorobą i zajęciem nerek,
4) analiza mikrochipowa wykazuje zwiększoną ekspresję genów regulowanych przez IFN-gamma,
5) podawanie pacjentom z chorobami autoimmunologicznymi lub limfoproliferacyjnymi IFN-gamma prowadziło do rozwinięcia się SLE,
6) podawanie IFN-gamma myszom powodowało zaostrzenia choroby,
7) podawanie antagonistów receptora lub przeciwciał anty-IFN-gamma wydłużało przeżycie,
8) delecja genu IFN-gamma lub jego receptora zapobiegała rozwojowi choroby.

Redukcja 50% ilości produkowanego IFN była wystarczająca dla zapobieżenia rozwojowi SLE u myszy. Skonstruowano cząsteczkę IFN receptora sprzężonego z regionem stałym IgG1, by nadać dłuższy okres półtrwania (ok. 40 godz.). Myszy, u których profilaktycznie podawano niewirusowy wektor o cechach inhibitora IFN-gamma, nie rozwijały choroby. Dobry efekt uzyskano też u zwierząt z już rozwiniętą chorobą. Nie jest jednak możliwe wskazanie dokładnie jednego procesu, na który wpływ ma IFN (Ag prezentacja, ekspresja MHC), a odgrywającego spustową rolę w rozwoju SLE [13–16].
Skróty używane w pracy: IFNg – interferon gamma, IFNgR – receptor interferonu gamma, PBMCs – komórki jednojądrzaste krwi obwodowej, DLE – postać ogniskowa tocznia rumieniowatego, SCLE – postać podostra skórna tocznia rumieniowatego, SLE – układowy toczeń rumieniowaty.

Piśmiennictwo
1. Gołąb J, Jakóbisiak M, Zagożdżon R i wsp.: Cytokiny. W: Immunologia. Gołąb J, Jakóbisiak M, Lasek W (eds). Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa, 2002: 198-248.
2. Thelofilopoulos AN, Koundouris S, Kono DH, et al.: The role of IFN-g in systemic lupus erythematosus: a challenge to the Th1/Th2 paradigm in autoimmunity. Arthritis Res 2001; 3: 136-41.
3. Dean GS, Tyrrell-Price J, Crawley E, et al.: Cytokines and systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2000; 59: 243-51.
4. Nakashima H, Inoue H, Akahoshi M, et al.: The combination of polymorphisms within interferon-g receptor 1 and receptor 2 associated with tha risk of systemic lupus erythematosus. FEBS Letters 1999; 453: 187-90.

A co do żelu to znalazłam w artykule coś takiego:

*trade name – NoredolTM Gel, Cinna Health Products, MRC, Cincinnati, Ohio, USA
_________________
Walcz o swoje do szczęścia prawa
Niech świat się wali - Ty się nie poddawaj

[nenya]

okiej, no to masz, możesz nawet go zamówić przez net! troszkę drogawy, ale da się przeżyć - zależy ile go zużyjesz...

http://www.noredol.pl/
http://www.noredol.pl/orderform.php

chyba, że to nie ten, choć producent się zgadza.
I dzięki za artykuł! (i tak nie wiele pojęłam )

[zuzka]

Najpierw nie mogłam odszukać nazwy handlowej z artykułu a potem jak znalazłam to już też i dotarłam -dzięki za stronki - co myślisz o nim - bo doczytałam sie też do twórcy tego cudu - prof. Piotr Chomczyński - polak który zrobił karierę w Ameryce - a że jestem już trochę może przewrażliwiona po naszych dywagacjach na temat szarlatanerii to sie zaczęłam zastanawiać, czy to czasem nie kolejny reklamowany "cud specyfik"?
_________________
Walcz o swoje do szczęścia prawa
Niech świat się wali - Ty się nie poddawaj

[nenya]

nie mam pojęcia co sądzić, bo widzę tylko stronę producenta, więc wiadomo że super.
ale najpierw zrozumiałam, że wyczytałaś to w artykule naukowym, więc założyłam że to jakiś lek.
a teraz wynika, że to raczej kosmetyk? nie wiem...

na obrazkach ze strony prodcenta, to pokazują działanie raczej na łagodnych przypadkach, nie?
pozytywne wrażenie robi też fakt, że nie wmawiają że jest skuteczny i wyleczy wszystko od łuszczycy po czerniaka, to plus dla nich, że nie pierniczą głupot...

[zuzka]

http://www.dziennik.com/www/dziennik/kult/archiwum/07-12-05/pp-09-23-03.html

No właśnie - tam pisali o tych badaniach że odniosłam wrażenie że to jakiś nowy lek a to jest kosmetyk ponoć skuteczny na trądziki i zaczerwienienia wsiej masci
wyżej podałam link do artykułu w polskiej gazecie w USA o naszym profesorze - twórcy
_________________
Walcz o swoje do szczęścia prawa
Niech świat się wali - Ty się nie poddawaj

[Monika B]

Doczytałam sie na temat zelu....mam czas...wiec przeglądam bardziej szczegółowo....Wydaje mi sie że jeśli masz kase to spróbuj .chyba to dobry produkt. Nie trąca cudami jest na to czego potrzebujesz. Powinnaś byc zadowolona.. cena faktycznie wysoka.....ale warto zaryzykowac...
Gdybym miała tego typu problemy na bank bym sprawdziła sama.
monika

[zuzka]

I tak zrobię - sprawdzę - skoro piszą o nim w Gazecie lekarskiej / Co nowego w dermakologii i alergologii...tam też wyczytałam pozytywne opinie o Elidelu i protopicu - jutro sobie zamówię
_________________
Walcz o swoje do szczęścia prawa
Niech świat się wali - Ty się nie poddawaj

[nenya]

zdaj relację jak poszło i jakie efekty, przetrzesz szlaki, może ktoś skorzysta.
powodzenia!

[zuzka]

Wiecie, teraz dostałam żel Noredol - przysłali w piorunująco szybkim tempie jak na zamówienia internetowe, podoba mi sie ulotka i napis tytułowy " czerwone jest piękne- ale ....nie na twojej twarzy" - już zaczynam go lubić

Ten składnik o który pytałam - cykloheksanediol jest uzyskiwany z liścia mięty.
na razie nie mogę go wypróbować bo jestem czysta / bez podtekstów proszę/ - po elidelu. Ale jak tylko znów sie zacznie to już nim się potraktuję i powiem
_________________
Walcz o swoje do szczęścia prawa
Niech świat się wali - Ty się nie poddawaj

[zuzka]

No więc wypróbowałam Noredol i......kicha! Jest mało wydajny, trzeba dużo żelu nałożyć, nie czuć ochłodzenia, jak można było sie spodziewać po wyciągu z mięty, nie spowodował mi łagodzenia czerwieni na wykwitach
skórnych, tak jak piszą trzeba parę miesięcy na efekt, a mi jest efekt potrzebny od razu, 49 zł zapłaciłam za 14 g a to wystarczy na 3-4 dni -przynajmniej na moje zmiany bo używa sie go 3-4 rzy dziennie
Jednak wróciłam szybko do swoich sprawdzonych już środków, które mi działają natychmiast - tj Elidel / tubka 15 g starczyła mi od września do teraz / bo nie musiałam używać codziennie plus naprawdę świetny na regenerację skóry / zawiera trochę cynku/ i jednocześnie też lekko wybiela -Avene Cicalfate. / tego jest 40 ml i też mam go od września do teraz/ To jest mój standardowy duet - jak dotąd niezastąpiony.

Noredol teraz wypróbuje na córce, bo zaczyna mieć zmiany trądzikowe
_________________
Walcz o swoje do szczęścia prawa
Niech świat się wali - Ty się nie poddawaj

[nenya]

szkoda że się nie udało, może jesteś zbyt "ostrym" przypadkiem, na zdjęciach ze strony pokazują takie-sobie łagodne zmiany, właśnie raczej "pryszczowe", więc może córka skorzysta...
powodzenia

[Monika B]

Może .zbyt wiele reklamy..a jakośc jednak nie ta...zmiany skórnesa różne..może pomoga przy ledwo widocznych zmianach uczuleniowych .no cóz spróbowałaś .niestety to nie to.......zawsze jednak spobować warto ....
ja tez myslalam..że będzie to większa rewelacja.
Monika

[zuzka]

tam pisze że po kilku miesiącach - być może że trwałe stosowanie zmniejszy zaczerwienienie po tym okresie, zaznaczają że to kosmetyk, być może też i wyleczy z tych zmian - ale taka terapia wyszłaby bardzo drogo, za drogo i nie dają gwarancji na wyleczenie, trudno sie mówi i nic sie nie stało.
nie jest to pierwszy i zapewne nie ostatni produkt któy na sobie testuje
jak wiadomo nawet zdrowa skóra u różnych osób róznie reaguje na te same kremy, a co dopiero chora, prawda?
_________________
Walcz o swoje do szczęścia prawa
Niech świat się wali - Ty się nie poddawaj